El factor Dinamarca

En el año 2016 se publicó el estudio DANISH que luego de un seguimiento de 5 años mostró una reducción del riesgo relativo de MS del 50 % en el grupo CDI con respecto al grupo control en pacientes con MCDNI: 4,3 % vs 8,2 %, hazard ratio (HR) 0,50; IC 95% 0,31- 0,82; p = 0,005, confirmando la utilidad del CDI para la reducción de la MS. Hubo una tendencia a una menor mortalidad cardiovascular, pero el riesgo de mortalidad total fue similar en ambos grupos. (10)

Por lo tanto, DANISH introdujo un llamado de atención al concepto previamente aceptado del beneficio del CDI en reducir la mortalidad total. Existen diversos elementos que pueden justificar el hallazgo de este estudio, a saber:

La población fue muy particular, tratada en forma excepcional con una altísima tasa de uso de fármacos que no se reproduce en la práctica clínica diaria. El Estudio CHAMP HF, un registro de más de 3000 pacientes con IC, reportó que el 23, 33 y 67 % de la población no recibían inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, betabloqueantes o antialdosterónicos, vs. 4, 8 y 41 % en DANISH respectivamente. (11)

Al 58% de la población total y al 65% de los mayores de 70 años, se le implantó TRC, o sea que hubo un altísimo uso de esta terapia. Además, un 10% de los pacientes tenía TRC/marcapasos previo. Estudios publicados de esos tiempos como el PARADIGM-HF y DAPA-HF tenían solo 7 % de pacientes con TRC e incluso en el registro OFFICE-IC AR de la SAC, publicado 6 años después, el 1,8 % tenía TRC y un 10,7 % TRC con desfibrilador (TRC-D), confirmando que la población del DANISH fue demasiado seleccionada. (12,13,14)

Siguiendo esta línea, si nos basamos en la indicación correcta de la TRC, la prevalencia de bloqueo de rama izquierda (BRI) en el estudio danés sería el doble o más que otros reportes: 60 % en DANISH vs 30 % en OFFICE-IC AR, con 644 pacientes con IC y fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) deprimida. (14)

Con semejante tasa de uso de TRC y probablemente de BRI, es lógico plantear que gran parte del beneficio pudo ser dado por este tratamiento. No hay estudios aleatorizados que demuestren la superioridad en términos de mortalidad en la comparación entre TRC y CDI. Además, es bien sabido por el estudio MADIT CRT, que si la resincronización logra aumentar la FEVI por encima de 35 %, la tasa de terapias apropiadas de un CDI se reduce significativamente (HR 0,44; IC 95% 0,28-0,68; p < 0,001). (15) Aunque el análisis de DANISH al excluir estos pacientes no cambió los resultados, es indudable que se reduce mucho el número de casos, y de esa manera el poder para analizarlo estadísticamente. En otras palabras, se comparó CDI vs tratamiento médico en el 40 % de la población, y TRC-D vs TRC en un 60 %.

Es muy interesante apreciar que durante los primeros cinco años las curvas de mortalidad divergen a favor del CDI, para converger en un seguimiento más prolongado. La población de DANISH fue más añosa que la de los estudios DEFINITE y SCD-HeFT. (16,17) Por lo tanto, si bien el CDI pudo reducir la mortalidad inicialmente, posteriormente en un seguimiento más prolongado, con una población más añosa, es lógico que se encuentre un aumento de la mortalidad no cardiovascular o por IC, para lo cual el CDI no tendrá efecto alguno. En efecto, la mortalidad no cardiovascular fue del 31% en DANISH.

Un estudio post hoc de DANISH confirmó que la población >70 años presentó significativamente: el doble de duración de historia de IC, peor clase funcional, NT-proBNP (fragmento aminoterminal del propéptido natriurético tipo B) más elevado, más daño renal, y mayor prevalencia de fibrilación auricular. (18) Todos estos datos explicarían por qué la tasa de mortalidad no súbita fue el doble comparada con la de los <70 años. No es de extrañar entonces, que los autores remarquen el beneficio del CDI en los pacientes más jóvenes, en que el CDI reduce significativamente la mortalidad súbita y total: HR 0,70; IC 95% 0,51-0,96;p=0,03.

Sin embargo…

Inmediatamente luego de la publicación del estudio DANISH, se publicaron nueve metaanálisis, todos ellos incluyendo al DANISH. (Tabla 1). Utilizando todas las combinaciones posibles, el resultado fue contundente: el CDI redujo la mortalidad total de forma significativa en la MCDNI. (19,20,21,22,23,24,25,26,27)

Registros prospectivos recientes como el BIO-LIBRA, presentado este año con 1000 pacientes y 50 centros, en pacientes en con MCDNI en prevención primaria y CDI con o sin TRC, siguen mostrando una alta tasa de alta tasa de taquicardia/fibrilación ventricular (TV/FV) o muerte en el seguimiento. A tres años de seguimiento la tasa de TV/FV o muerte fue elevada: 28 % en hombres y 17 % en mujeres. Se confirma la menor tasa de choque en pacientes con TRC y de sexo femenino. (28)

DANISH, al igual que otros estudios, no consideró la etiología de la MCDNI. Bajo este término se incluyen poblaciones heterogéneas que pueden tener una evolución también diferente. En efecto, sabemos que hay patologías que conllevan una mayor tasa de MS como las alteraciones genéticas arritmogénicas (en laminina, fosfolamban y filamina) u otras como sarcoidosis. (29) A la inversa, la disfunción ventricular por amiloidosis suele provocar muerte por IC o actividad eléctrica sin pulso. Asimismo, no hay que olvidar que existen miocardiopatías dilatadas provocadas o agravadas por fibrilación auricular o extrasístoles ventriculares, cuya evolución podría modificarse con el tratamiento correcto de la arritmia.

Como marcadores de riesgo no evaluados en estos estudios, se destaca el análisis de fibrosis mediante la resonancia magnética cardíaca. Estudios observacionales muestran una mayor incidencia de TV/FV ante la presencia de fibrosis del ventrículo izquierdo; incluso este hallazgo podría identificar pacientes que tendrían menor mortalidad con el implante de TRC-D vs. colocar solamente TRC. (30) Por lo tanto quedan pendientes elementos más allá de la FEVI, que podrían refinar la selección para el implante de un CDI en prevención primaria.

Los riesgos de implantar un CDI

Las complicaciones asociadas al CDI son cada vez más infrecuentes. La tasa de choques inapropiados, por ejemplo, con una programación moderna está por debajo del 2% por año. Por otra parte, con la llegada de CDI subcutáneo (sin cables endocavitarios y de eficacia similar a la del CDI convencional), la tasa de infecciones y complicaciones alejadas relacionadas al catéter se han reducido sustancialmente. Estos avances llevan a considerar aún más al CDI en prevención primaria en esta población.

CONCLUSIONES

La última guía AHA/ACC/HFSA de IC ubica al CDI en prevención primaria de muerte súbita en MCDNI como clase I y las guías Europea y Argentina como clase IIa. Sorprendentemente, todas las guías se basan exactamente en los mismos estudios. (31,32,33)

Con guías nacionales e internacionales con semejante apoyo al implante del CDI, la prevención primaria en MCDNI debe ser siempre considerada como indicada. No hay dudas al respecto en los pacientes menores de 70 años, pero también en aquellos mayores de 70, salvo que exista una expectativa de vida reducida, IC avanzada o comorbilidades graves que nos sugieran una evolución a mayor mortalidad no arrítmica.

Declaración de conflicto de interés

El autor declara no tener conflictos de interés. (Véase formulario de conflicto de intereses del autor en la Web).

ENSAYOS CLÍNICOS Y EVIDENCIAS

En prevención primaria de MS en la MCDNI, la Tabla 1 ilustra el resultado de ensayos clínicos que compararon CDI vs control. Se incluyen los estudios AMIOVIRT, CAT, DEFINITE, DANISH y SCD-HeFT. (1,2,3,4,5). En ninguno de ellos se alcanzó una diferencia estadísticamente significativa en la reducción de la mortalidad de cualquier causa, único punto final clínicamente relevante.

Por el contrario, en la miocardiopatía isquémica, en los ensayos MADIT, MUSTT y MADIT II, la diferencia hallada fue estadísticamente significativa a favor del CDI en relación al control, si bien en los estudios DINAMIT y CABG-PATCH el resultado fue neutro. (6,7,8,9,10) El estudio SCD-HeFT, que incluyó pacientes en igual proporción con miocardiopatía isquémica y no isquémica , alcanzó diferencia significativa en la población total pero no en los subgrupos analizados por etiología (5).

Ahora bien, para completar el análisis debería incluirse otras dos publicaciones relevantes.

En un metaanálisis que comprende los cinco estudios de la Tabla 1 se demostró una diferencia significativa con un odds ratio (OR) 0,78, IC 95% 0,66-0,93, p <0,05, a favor del CDI. (11)

La otra publicación se refiere al ensayo DEFINITE. En un subestudio se comprobó que, en pacientes con diagnóstico reciente de MCDNI, el CDI redujo significativamente la mortalidad a los tres meses de la intervención. (12)

Ambos datos no fortalecen, sino que debilitan la evidencia a favor del CDI. Un metaanálisis de estudios que fueron negativos no tiene la relevancia clínica que sí tendría si se incluyera por lo menos un ensayo que, de por sí, fuera significativo. En el caso del DEFINITE, se trata de un análisis post hoc de reducido valor estadístico que, además, contradice el hecho de que el CDI, con las recomendaciones actuales de las guías, solo debe indicarse luego de por lo menos tres meses de evolución con tratamiento completo.

GUÍAS Y RECOMENDACIONES

Las guías no son mandatorias para la toma de decisiones médicas, pero constituyen un soporte fundamental para los profesionales. En general, las guías elaboradas por subespecialidades, como por ejemplo las de electrofisiología o estimulación cardíaca, suelen ser más proclives a indicar intervenciones que las guías clínicas generales.

La Tabla 2 ilustra los grados de recomendación para la indicación de CDI en MCDNI y su comparación con la miocardiopatía isquémica, de las guías de la Sociedad Argentina de Cardiología (SAC), (13) European Society of Cardiology (ESC), (14) y de un consenso reciente de Sociedades Americanas sobre criterios de uso apropiado de CDI, resincronización y marcapasos. (15)

En resumen:

DE LAS GUÍAS A LA TOMA DE DECISIONES

Ahora bien, ¿cómo transferir las conclusiones anteriores a la práctica clínica?

Un planteo posible es que, si con la clase I el clínico se pregunta, ¿hay alguna condición por lo que no debe indicarse el procedimiento?, con la clase IIa el interrogante es definidamente diferente: ¿algún hallazgo complementario sugiere su indicación?

Desde esta perspectiva los posibles condicionantes a incluir en el análisis, con FEVI ≤35 % y CF II / III (clase IIa), podrían ser algunos de los siguientes:

Las últimas tres requieren ciertas reflexiones.

Lo referido como condiciones clínicas de alto riesgo, son hallazgos resultantes de análisis post hoc de menor valor estadístico.

En cuanto al realce tardío con gadolinio en la resonancia, estudios observacionales demostraron su asociación con MS, pero el empleo del CDI en esos pacientes no redujo la mortalidad; (16) tal vez por ello las guías no lo toman en consideración. (17)

Finalmente, con FEVI >35%, ciertas variantes genéticas, (LMNA, FLNC-truncating variants, TMEM43, PLN, DSP, RBM20), vinculadas a mayor incidencia de MS alcanzan la recomendación IIa solo si se asocian a otros factores de riesgo. (17) Esta conclusión se vincula con el hecho que algunas variantes inicialmente indicadoras de mal pronóstico han sido reevaluadas luego. Por ejemplo, con las variantes sarcoméricas de la miocardiopatía hipertrófica, su valor pronóstico quedó cuestionado en la guía de la ESC cuando concluye que: “las variantes clasificadas como malignas o benignas tienen diferente expresión fenotípica y pronóstico variable”, (…”multiple sarcomeric variants suggested to be associated with a worse prognosis, other cohorts have not consistently reported this association…), modificando a continuación la suposición con respecto a documentos previos (”Task Force does not recommend the use of the presence of sarcomeric variant (s) to guide decisions around ICD implantation for primary prevention”). (14). Este cambio en el posicionamiento original, ¿podrá aplicarse en un futuro próximo a las variantes genéticas de la MCDNI?

CONCLUSIÓN

Esta posición antagónica en cuanto al empleo del CDI en la MCDNI no puede sustentar el criterio de que existe una contradicción absoluta para su indicación, pero sí basta para considerarla no sistemática. Ciertos factores, como se adelantó, deberían estar asociados para fundamentar la recomendación; más aún, en caso de su ausencia o imposibilidad de disponer de dichos estudios complementarios, tal vez, no debería procederse al respecto.

Por último, una reflexión referente a la indicación del CDI adaptada a las condiciones económicas del Sistema de Salud de la Argentina.

En la miocardiopatía isquémica necrótica el consenso SAC considera que “la indicación apropiada de CDI… en nuestro medio requiere la necesidad de seleccionar grupos de mayor riesgo en los cuales utilizar este valioso recurso terapéutico”. (13)

Si se concluye en estos términos en el caso de la miocardiopatía isquémica, existiendo mayor nivel de evidencia, el concepto necesariamente se amplifica y potencia para la indicación dirigida a la MCDNI, donde la evidencia y el grado de recomendación de las guías son claramente inferiores.