INTRODUCCIÓN
La insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (ICFEr) sigue siendo una importante carga sanitaria en todo el mundo, a pesar de los notables avances en los tratamientos farmacológicos y con dispositivos. (1,2) Según la base de datos Heart Failure Association Atlas, la mediana de hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca (HIC) en Europa es de 2671 por millón de habitantes al año, lo que pone de relieve la magnitud de esta afección. (2,3) Debido a su impacto clínico y económico, cada vez es más necesario contar con estrategias eficaces para optimizar el tratamiento de la IC.
La implementación generalizada del tratamiento médico dirigido por guías clínicas (TMDG), el que incluye inhibidores de la neprilisina y del receptor de la angiotensina (ARNI), inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA), bloqueantes de los receptores de la angiotensina II (BRA), betabloqueantes, antagonistas de los receptores mineralocorticoides (ARM) e inhibidores del cotransportador 2 de sodio y glucosa (iSGLT2), ha mejorado de manera significativa la supervivencia y reducido las hospitalizaciones en las últimas dos décadas. (1) No obstante, una proporción considerable de pacientes sigue sufriendo descompensaciones recurrentes, hospitalizaciones frecuentes y deterioro funcional progresivo, lo que evidencia la necesidad de continuar optimizando el tratamiento. (1,2)
Los glucósidos cardíacos han ocupado un lugar destacado en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca (IC) durante dos siglos. (4) Al inhibir la bomba Na+/K+-ATPasa, estos fármacos aumentan la disponibilidad de calcio intracelular, lo que mejora la contractilidad miocárdica. Sus efectos vagotónicos también ofrecen control de la frecuencia cardíaca en pacientes con fibrilación auricular (FA) concomitante. (5)
En el trascendental ensayo Digitalis Investigation Group (DIG), publicado en 1997, se demostró que la digoxina reducía las HIC, pero no confería beneficio en cuanto a la supervivencia. (6) Sin embargo, estudios observacionales y metaanálisis posteriores arrojaron resultados contradictorios, y en algunos se demostró una posible asociación entre el uso de digoxina y el aumento de la mortalidad, sobre todo en los pacientes con FA, lo que derivó en la disminución progresiva de su uso clínico. (7-12) Por el contrario, en el ensayo RATE-AF se demostró que la digoxina podía seguir siendo una opción segura y eficaz para el control de la frecuencia cardíaca en determinados pacientes con FA permanente. También evidenció mayor rentabilidad que los betabloqueantes y menos eventos adversos y hospitalizaciones, incluso sin comprometer la calidad de vida física. (13) Es importante destacar que el ensayo DIG se llevó a cabo hace más de dos décadas, cuando el tratamiento de fondo de la IC se limitaba a IECA y diuréticos. Por lo tanto, es posible que sus resultados no reflejen los resultados de la era del TMDG contemporáneo y de los tratamientos con dispositivos, como el cardiodesfibrilador implantable (CDI) y el tratamiento de resincronización cardíaca (TRC). (1,14,15) Asimismo, el ensayo presentó limitaciones metodológicas importantes, como el cruce relevante a digoxina en el grupo de placebo, lo que pudo haber atenuado las diferencias entre los tratamientos. (6) Análisis a posteriori indicaron resultados desfavorables en los pacientes con concentraciones séricas elevadas de digoxina, lo que suscitó preocupaciones sobre los efectos dosis-respuesta y el estrecho margen terapéutico del fármaco. (16,17)
El aumento de la evidencia científica ha renovado el interés por esta clase terapéutica. En particular, el ensayo DIGIT-HF, en el que se evaluó la digitoxina frente al placebo en pacientes con ICFEr crónica que recibían un TMDG óptimo, demostró una reducción significativa en el criterio de valoración compuesto de mortalidad por cualquier causa o HIC, con hazard ratio (HR) 0,82 e intervalo de confianza del 95% (IC 95%) 0,69-0,98 (p = 0,03) sin exceso de eventos adversos graves. (18) Cabe destacar que la digitoxina, un glucósido estructuralmente relacionado con la digoxina, pero con una vida media más prolongada y una farmacocinética más estable, puede superar algunas de las preocupaciones de seguridad históricamente asociadas a la digoxina. (19-22)
Además, según los resultados de una revisión global reciente de 12 metaanálisis, es posible que el sesgo de indicación, las comorbilidades y el contexto de tratamientos obsoletos hayan influido en los riesgos de mortalidad informados anteriormente, en vez de haber reflejado la verdadera relación causal. (23)
En consecuencia, el objetivo de este metaanálisis es evaluar el efecto de los glucósidos cardíacos sobre los resultados clínicos de los pacientes con ICFEr en el contexto terapéutico contemporáneo, mediante la integración de datos de ensayos controlados aleatorizados modernos y estudios observacionales emparejados por índice de propensión.
MATERIAL Y MÉTODOS
Protocolo y estrategia de búsqueda
Esta revisión sistemática y el metaanálisis se llevaron a cabo de acuerdo con la declaración PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) (24) (Tabla complementaria 1) y se registró en PROSPERO (CRD420251185713).
Entre el 10 de octubre y el 10 de noviembre de 2025 se realizó una búsqueda sistemática en cuatro bases de datos electrónicas: CENTRAL (Cochrane Central Register of Controlled Trials), Scopus, EMBASE y PubMed. La estrategia de búsqueda incluyó estudios que contenían los términos “insuficiencia cardíaca” y “glucósidos cardíacos” y se limitó a publicaciones a partir del año 2000 para garantizar la inclusión de cohortes contemporáneas, en consonancia con la primera guía moderna del American College of Cardiology y la American Heart Association (ACC/AHA) sobre insuficiencia cardíaca publicada en 2001. 25 En dicha guía se incorporó evidencia de ensayos fundamentales de la década del noventa (MERIT-HF, CIBIS-II, RALES y Val-HeFT) en los que se determinó que los betabloqueantes, los ARM y los BRA eran tratamientos modificadores de la IC, junto con los IECA. Las estrategias de búsqueda completas se proporcionan en la Tabla complementaria 2. No se aplicaron restricciones de idioma. Las listas de referencias bibliográficas de los estudios incluidos se revisaron manualmente para identificar registros adicionales elegibles.
Criterios de inclusión y exclusión
Los estudios aptos para ser incluidos fueron ensayos controlados aleatorizados o estudios de cohortes emparejadas por índice de propensión en los que se evaluaban los efectos de los glucósidos cardíacos en pacientes con IC con fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) reducida o levemente reducida (FEVI <50%). Se requirió que los estudios informaran al menos uno de los criterios de valoración principales predefinidos.
Los criterios de valoración principales fueron mortalidad por cualquier causa y HIC. Los criterios de valoración secundarios fueron hospitalización por cualquier causa y mortalidad cardiovascular.
Se excluyeron los estudios que carecían de un grupo de control, no proporcionaban datos suficientes para la extracción de resultados, evaluaban intervenciones terapéuticas alternativas, tenían un período de reclutamiento que comenzaba antes de 2000, o se centraban exclusivamente en un subgrupo específico de pacientes con IC con FEVI reducida o levemente reducida.
Proceso de selección de estudios y recopilación de datos
Dos revisores examinaron de forma independiente los títulos y resúmenes después de eliminar los registros duplicados. Luego, los mismos revisores evaluaron de forma independiente los artículos completos de los estudios posiblemente elegibles según los criterios predefinidos. Las discrepancias en la fase de examen del texto completo se resolvieron por consenso. No se utilizaron herramientas de automatización durante el proceso de selección. Todas las referencias se gestionaron con EndNote X9 (Clarivate Analytics).
Tres revisores extrajeron de forma independiente los datos de cada estudio incluido mediante el uso de un formulario de extracción de datos estandarizado. La información extraída incluía el diseño del estudio, las características de la población, los datos demográficos y clínicos iniciales, las intervenciones y los resultados. En el caso de los estudios con múltiples publicaciones, se tuvo precaución para evitar la duplicación de datos.
Los datos se analizaron según el principio de análisis por intención de tratar siempre que fuera posible; de lo contrario, se utilizó un enfoque de análisis por tratamiento recibido. En el caso de los estudios observacionales, solo se incluyeron los resultados obtenidos de análisis emparejados por índice de propensión. Todos los datos relevantes se presentan en el texto principal y en el material complementario.
Evaluación de la calidad
Dos autores evaluaron de forma independiente el riesgo de sesgo del ensayo DIGIT-HF con la herramienta para valoración de riesgo de sesgo de Cochrane, versión 1 (RoB 1). Para los estudios observacionales, el riesgo de sesgo se evaluó de forma independiente con la herramienta ROBINS-I (Riesgo de sesgo en estudios no aleatorizados de intervención).
No se evaluó formalmente el sesgo de publicación debido a que se incluyeron menos de diez estudios, lo que limitó la fiabilidad del funnel plot y la prueba de regresión de Egger. Según las pautas establecidas, estas pruebas carecen de poder estadístico y pueden arrojar resultados equívocos cuando se aplican a una cantidad reducida de estudios.
Métodos de síntesis
Se utilizó una síntesis narrativa para describir e interpretar los resultados de los distintos estudios, sobre todo cuando el análisis se vio limitado por la heterogeneidad en la notificación de los resultados, las poblaciones de estudio o las definiciones de los criterios de valoración.
Cuando fue apropiado, se realizó un metaanálisis mediante el uso de un modelo de efectos aleatorios para representar la variabilidad prevista entre los estudios en los efectos del tratamiento. Las medidas de resultado resumidas se expresaron como HR con los correspondientes intervalos de confianza del 95 % (IC 95%) calculados mediante el método de la varianza inversa. Los HR y los cocientes de tasas de incidencia se consideraron estimaciones aproximadas equivalentes del riesgo relativo bajo el supuesto de riesgos proporcionales y, por lo tanto, se combinaron.
La heterogeneidad estadística se evaluó mediante la inspección visual de los gráficos de bosque y se cuantificó mediante el uso del estadística I2 (<25 % heterogeneidad baja, 25-50 % heterogeneidad moderada, >50 % heterogeneidad alta).
El metaanálisis se realizó con el programa informático Review Manager (RevMan), versión 5.4.1 (The Cochrane Collaboration). Todos los datos se evaluaron con un nivel de significación del 5 % (p <0,05). Se recalcularon los HR combinados con un IC del 95% para cada escenario, y se reevaluó la heterogeneidad con el estadístico I2. También se realizó el análisis de exclusión de un caso para los criterios de valoración principales con el fin de evaluar la solidez de los hallazgos.
RESULTADOS
Resultados de la búsqueda
En la Figura 1 se muestra el proceso de selección de los estudios. Después de eliminar los duplicados, se examinaron 3301 registros según los criterios de elegibilidad predefinidos. Seis estudios cumplieron los criterios de inclusión: un ensayo controlado aleatorizado (el ensayo DIGIT-HF, publicado recientemente) 18 y cinco estudios observacionales emparejados por índice de propensión: un estudio multicéntrico 26 y cuatro estudios unicéntricos 27-30. Los períodos de reclutamiento abarcaron desde 2000 hasta 2023 y se incluyeron aproximadamente 4500 pacientes en el grupo de glucósidos cardíacos y 5500 en el grupo de control. A excepción del ensayo DIGIT-HF que investigó la digitoxina como glucósido cardíaco, todos los demás estudios evaluaron digoxina. En la Tabla 1 se resumen las características principales de los estudios incluidos.
Tabla 1
Características de los estudios incluidos
| Estudio | Criterios de inclusión y exclusión | Grupos de pacientes e intervención | Criterio de valoración principal |
|---|---|---|---|
| DIGIT-HF
2025 (18) Austria, Alemania, Serbia 65 centros Seg.: 3 (0-110) años | Criterios de inclusión:
- NYHA III-IV y FEV1 ≤40 %. - NYHA II y FEV1 ≤30 %. - TMDG durante un período mínimo de 6 meses. Criterios de exclusión: - IM/revascularización/tratamiento con dispositivos recientes, cirugía cardíaca planificada, miocarditis o CC compleja. - Bloqueo AV avanzado o arritmia ventricular. - Enfermedad hepática/renal grave, desequilibrio electrolítico importante. - Uso de amiodarona. |
Digitoxina
- 613 Control: - 599 Período de reclutamiento: 2015-2023 | - Combinación de muerte o primera HIC |
| Qamer, S. Z. et al.
2019 (26) Estados Unidos 259 centros Seg.: 2,4 (0-6) años | Criterios de inclusión:
- Pacientes del estudio OPTIMIZE-HF vinculados a Medicare con FEV1 ≤45 %. - Dados de alta con vida. Criterios de exclusión: - Uso de digoxina antes del ingreso. - Para el análisis de sensibilidad: bradicardia (<60 lpm) o disfunción renal grave (TFGe <15 ml/min/1,73 m²). | Digoxina
- 1531 Control: - 1531 Período de reclutamiento: 2003-2004 | - Reingresos por insuficiencia cardíaca (IC) a los 30 días, 1 año y 6 años. |
| Georgiopoulou et al.
2009 (27) Estados Unidos 1 centro Seg.: 2,3 (1,3-3,5) años | Criterios de inclusión:
- Adultos de entre 18 y 70 años. - FEV1 ≤30 %. - NYHA II-IV, en tratamiento con dosis máxima tolerada por insuficiencia cardíaca - Derivado para evaluación de trasplante cardíaco. Criterios de exclusión: - CC o cirugía cardíaca programada en los próximos 6 meses. | Digoxina
- 161 Control: - 161 Período de reclutamiento: 2000-2006 | - Muerte, trasplante cardíaco urgente o implantación de un DAVI. |
| Andrey, J. L. et al.
2011 (28) España 1 centro Seg.: 3,8 (3,1-4,7) años | Criterios de inclusión:
- ≥14 años. - Diagnóstico reciente de IC según los criterios de Framingham. Criterios de exclusión: - Pacientes que no residen de forma permanente en la comunidad de referencia. | Digoxina
- 1421 Control: - 1421 Período de reclutamiento: 2001-2008 | - Muerte por cualquier causa |
| Freeman, J. V. et al.
2013 (29) Estados Unidos 1 centro Seg.: 2,5 (1,4-3,5) años | Criterios de inclusión:
- Adultos ≥21 años con ≥1 ingreso hospitalario con un alta primaria por IC o ≥3 consultas ambulatorias por IC. - FEV1 ≤40 %. Criterios de exclusión: - <12 meses de beneficio farmacológico continuo antes de la fecha índice. - Sin seguimiento posterior el diagnóstico. - Trasplante cardíaco/renal anterior. | Digoxina
- 529 Control: - 2362 Período de reclutamiento: 2006-2008 | - Muerte por cualquier causa |
| May Al-khateeb et al.
2017 (30) Arabia Saudí Más de 750 centros Seg.: 3,6 (1,6-6,3) años | Criterios de inclusión:
- IC y FEV1 <45 %. Criterios de exclusión: - Si no se pudo verificar su estado vital. | Digoxina
- 325 Control: - 750 Período de reclutamiento: 2000-2015 | - Muerte por cualquier causa |
Características basales de los pacientes
En la Tabla 2 se resumen las características basales de los pacientes incluidos en los estudios. La edad media osciló entre 52 y 76 años, con una prevalencia masculina que varió entre el 53% y el 82%. Las comorbilidades más frecuentes fueron hipertensión y diabetes mellitus, notificadas en aproximadamente el 47-67 % y el 30-70 % de los pacientes, respectivamente, mientras que la dislipidemia afectó al 36-72 %. Se observó fibrilación o aleteo auricular en el 12-60 % de los participantes, y enfermedad renal crónica en el 5-47 %.
Tabla 2
Resumen de las características iniciales de los pacientes incluidos
| DIGIT-HF (18) | Qamer et al. (26) | Georgiopoulou et al. (27) | Andrey et al. (28) | Freeman et al. (29) | Al-khateeb et al. (30) | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Digitoxina
(n=613) | Control
(n=599) | Digoxina
(n=1531) | Control
(n=1531) | Digoxina
(n=161) | Control
(n=161) | Digoxina
(n=1421) | Control
(n=1421) | Digoxina
(n=529) | Control
(n=2362) | Digoxina
(n=325) | Control
(n=750) |
|
| Edad, años (media ± DE) | 66,0 ± 11,1 | 65,8 ± 11,4 | 75 ± 10 | 76 ± 10 | 51,9 ± 12,7 | 52,2 ± 11,9 | 70,7 ± 7,4 | 70,6 ± 7,3 | 68,2 ± 14,8 | 69,8 ± 14,4 | 54,7 ± 13,7 | 55,5 ± 13,4 |
| Hombres - n.º total | 491/613 | 474/599 | 856/1531 | 855/1531 | 112/161 | 112/161 | 663/1421 | 665/1421 | 354/529 | 1583/2362 | 231/325 | 528/750 |
| HTA | -- | -- | 987/1531
(64,5 %) | 949/1531
(62,0 %) | -- | -- | 668/1421
(47,0 %) | 665/1421
(46,8 %) | 316/529
(59,7 %) | 1577/2362
(66,8 %) | 194/325
(59,7 %) | 454/750
(60,5 %) |
| DM2 | -- | -- | 555/1531
(36,3 %) | 534/1531
(34,9 %) | -- | -- | 520/1421
(36,6 %) | 519/1421
(36,5 %) | 157/529
(29,7 %) | 806/2362
(34,1 %) | 226/325
(69,5 %) | 543/750
(72,4 %) |
| DLP | 377/613
(61,7 %) | 343/599
(57,6 %) | -- | -- | -- | -- | 511/1421
(36,0 %) | 513/1421
(36,1 %) | 329/529
(62,2 %) | 1647/2362
(69,7 %) | 214/325
(65,8 %) | 536/750
(71,5 %) |
| FA / AA | 169/613
(27,6 %) | 161/599
(26,9 %) | 552/1531
(36,1 %) | 554/1531
(36,2 %) | 60/161
(37,3 %) | 58/161
(36,0 %) | 849/1421
(59,7 %) | 850/1421
(59,8 %) | 209/529
(39,5 %) | 454/2362
(19,2 %) | 56/325
(17,2 %) | 91/750
(12,1 %) |
| Consumo de tabaco | -- | -- | 248/1531
(16,2 %) | 267/1531
(17,4 %) | -- | -- | 435/1421
(30,6 %) | 435/1421
(30,6 %) | -- | -- | 102/325
(31,4 %) | 228/750
(30,4 %) |
| MI anterior | -- | -- | -- | -- | -- | -- | -- | -- | 42/529
(7,9 %) | 355/2362
(15,0 %) | 98/325
(30,2 %) | 266/750
(35,5 %) |
| CI | 323/608
(53,1 %) | 310/592
(52,4 %) | -- | -- | 59/161
(36,6 %) | 65/161
(40,4 %) | 695/1421
(48,9 %) | 696/1421
(49,0 %) | -- | -- | -- | -- |
| ERC | -- | -- | -- | -- | -- | -- | 107/1421
(7,5 %) | 107/1421
(7,5 %) | 228/529
(43,1 %) | 1115/2362
(47,2 %) | 15/325
(4,6 %) | 41/750
(5,5 %) |
| FEVI (%) | 28,4 ± 6,9
(n=613) | 28,9 ± 6,7
(n=599) | 27 ± 10
(n=1531) | 27 ± 10
(n=1531) | 18,3 ± 8,7
(n=161) | 18,7 ± 7,9
(n=161) | -- | -- | 28,2 ± 6,4
(n=529) | 25,9 ± 6,1
(n=2362) | --
(n=325) | --
(n=750) |
| NYHA III/IV | 432/613
(70,5 %) | 421/599
(70,3 %) | -- | -- | -- | -- | -- | -- | -- | -- | 232/325
(7,2 %) | 36/750
(4,8 %) |
| DCI / TRC | -- | -- | 98/1531
(6,4 %) | 101/1531
(6,6 %) | 43/161
(26,7 %) | 47/161
(29,2 %) | -- | -- | 4/529
(0,8 %) | 41/2362
(1,7 %) | 54/325
(16,6 %) | 108/750
(14,4 %) |
| Tratamiento médico dirigido por guías clínicas | ||||||||||||
| Betabloqueantes | 593/613
(96,7 %) | 567/599
(94,7 %) | 1120/1531
(73,2 %) | 1145/1531
(74,8 %) | 149/161
(92,5 %) | 147/161
(91,3 %) | 613/1421
(43,1 %) | 614/1421
(43,2 %) | 209/529
(39,5 %) | 1205/2362
(51,0 %) | 313/325
(96,3 %) | 724/750
(96,5 %) |
| ARNI | 248/613
(40,5 %) | 231/599
(38,6 %) | -- | -- | -- | -- | -- | -- | -- | -- | -- | -- |
| IECA | 222/613
(36,2 %) | 213/599
(35,6 %) | -- | -- | 117/161
(72,7 %) | 119/161
(73,9 %) | -- | -- | 196/529
(37,1 %) | 1112/2362
(47,1 %) | 262/325
(80,6 %) | 589/750
(78,5 %) |
| BRA | 113/613
(18,4 %) | 115/599
(19,2 %) | -- | -- | 34/161
(21,1 %) | 33/161
(20,5 %) | -- | -- | 40/529
(7,6 %) | 236/2362
(10,0 %) | 115/325
(35,4 %) | 282/750
(37,6 %) |
| IECA o BRA | -- | -- | 1125/1531
(73,5 %) | 1095/1531
(71,5 %) | -- | -- | 1119/1421
(78,7 %) | 1120/1421
(78,8 %) | -- | -- | -- | -- |
| ARM | 466/613
(76,0 %) | 458/599
(76,5 %) | 319/1531
(20,8 %) | 317/1531
(20,7 %) | 73/161
(45,3 %) | 74/161
(46,0 %) | 146/1421
(10,3 %) | 147/1421
(10,3 %) | -- | -- | 245/325
(75,5 %) | 553/750
(73,7 %) |
| Inhibidor del
SGLT2 | 121/613
(19,7 %) | 113/599
(18,9 %) | -- | -- | -- | -- | -- | -- | -- | -- | -- | -- |
Cuando se notificó, la etiología isquémica representó aproximadamente la mitad de los casos. La FEVI inicial estaba notablemente reducida en todos los estudios y generalmente varió entre el 18 % y el 29 %. La mayoría de los pacientes recibían TMDG contemporáneo. El uso de betabloqueantes varió entre el 43 % y el 97 %, el de IECA o BRA entre el 70 % y el 80 %, mientras que el de ARM varió ampliamente entre el 10 % y el 76 %. El tratamiento con inhibidores del SGLT2 solo se notificó en DIGIT-HF, y llegó hasta el 20 %. El tratamiento con dispositivos (CDI o TRC) varió entre el 1 % y el 29 %, lo que refleja las diferencias temporales en el diseño del estudio y las características de la población.
Criterios de valoración principales
En cinco estudios, 18,26,28-30 la estimación combinada de mortalidad por cualquier causa no mostró diferencias significativas entre grupo de tratamiento con glucósidos cardíacos y el de control (HR 1,01; IC 95% 0,67-1,53; I² = 77 %), lo que indica una heterogeneidad importante (Figura 2A). El tratamiento con glucósidos cardíacos se asoció con una reducción significativa de la HIC (HR 0,84; IC 95% 0,76-0,93; I² = 0 %), sin evidencia de heterogeneidad (Figura 2B).
Fig. 2
Metaanálisis del tratamiento con glucósidos cardíacos en pacientes con insuficiencia cardíaca y fracción de eyección reducida, incluidos ensayos controlados aleatorizados y estudios de cohortes emparejados por índice de propensión. Los cociente de riesgos instantáneos (hazard ratio, HR) y los cocientes de tasas de incidencia (incidence rate ratios, IRR) se consideraron medidas de efectos aproximadamente equivalentes y se combinaron mediante el uso de un modelo de efectos aleatorios con ponderación por varianza inversa. Los gráficos de bosque muestran las estimaciones combinadas y los intervalos de confianza (IC) del 95 % para (A) mortalidad por cualquier causa, (B) hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca y (C) hospitalizaciones por cualquier causa.
El análisis de sensibilidad de exclusión de un caso demostró que la significación estadística de los resultados combinados para mortalidad por cualquier causa se mantuvo sólida en todas las iteraciones. En el caso de la HIC, la exclusión del estudio Georgiopoulou 27 no modificó la dirección ni la significación estadística de la estimación del efecto combinado; sin embargo, la exclusión de cualquiera de los estudios restantes dio lugar a la pérdida de significación estadística.
Criterios de valoración secundarios
En cuanto a la hospitalización por cualquier causa, no hubo diferencias significativas entre los grupos de tratamiento y control (HR 0,95; IC95 % 0,83-1,10; I² = 53 %) (Figura 2C). La mortalidad cardiovascular solo se notificó en el ensayo DIGIT-HF 18 y no demostró una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos (HR 0,87; IC 95% 0,67-1,11).
Evaluación de la calidad
Se consideró que el ensayo DIGIT-HF presentaba riesgo de sesgo incierto (Tabla complementaria 3). De los cinco estudios observacionales, se consideró que tres presentaban riesgo de sesgo moderado y dos, riesgo de sesgo alto (Tabla complementaria 4).
DISCUSIÓN
Mortalidad y hospitalización por insuficiencia cardíaca
En este metaanálisis se ofrece una evaluación actualizada de los glucósidos cardíacos en pacientes con IC y FEVI < 50 % que reciben TMDG contemporáneo. En consonancia con el ensayo DIG original y según nuestros hallazgos, los glucósidos cardíacos pueden reducir la HIC sin producir un efecto constante en la mortalidad por cualquier causa.
A pesar de la combinación de datos disponibles, no se pueden extraer conclusiones definitivas sobre el efecto de los glucósidos cardíacos en la mortalidad por cualquier causa a partir de la evidencia actual. Las estimaciones metaanalíticas de la mortalidad se ven socavadas por la considerable heterogeneidad entre los estudios y el número limitado de ensayos contemporáneos de alta calidad. Estas limitaciones aumentan el riesgo de estimaciones imprecisas y posiblemente sesgadas, lo que reduce la confianza en cualquier efecto de mortalidad combinado. Es importante destacar que la reducción de la HIC asociada a los glucósidos cardíacos fue un hallazgo constante en las heterogéneas poblaciones heterogéneas de estudio. Este hallazgo reproducible, observado a pesar de la variabilidad entre los estudios, indica una señal sólida de mejoría de síntomas y reducción de eventos, que parece menos sensible a las diferencias entre los estudios que los resultados de la mortalidad. No obstante, la magnitud y las implicaciones clínicas de la reducción de la HIC deben interpretarse con cautela.
Causas fundamentales de la heterogeneidad
Aunque los estudios incluidos suelen reflejar poblaciones tratadas con farmacoterapia contemporánea, como betabloqueantes, inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona e inhibidores del SGLT2, los pacientes incluidos en este metaanálisis representan un espectro amplio y clínicamente heterogéneo.
Las características iniciales, entre ellas, la edad, las comorbilidades, la función renal y el ritmo cardíaco variaron de manera considerable entre los estudios, lo que puede influir tanto en la eficacia como en la seguridad de los glucósidos cardíacos. Los períodos de reclutamiento abarcaron más de dos décadas, durante las cuales el tratamiento de la IC evolucionó notablemente, lo que dio lugar a diferencias en el riesgo absoluto, las tasas de eventos y el tratamiento farmacológico concomitante.
Las diferencias en el diseño de los estudios, las estrategias de ajuste de covariables y la exhaustividad de los informes contribuyeron aún más a la heterogeneidad. Además, la calidad metodológica de los estudios incluidos suscita inquietudes que pueden socavar la solidez de nuestros hallazgos.
Por último, una causa fundamental de la variabilidad surge del glucósido cardíaco específico evaluado (digoxina frente a digitoxina), el cual difiere en cuanto a la farmacocinética, los requisitos de administración y los perfiles de seguridad.
Digoxina y digitoxina
La disminución del uso de la digoxina en la práctica moderna de la IC refleja la incertidumbre actual sobre su perfil de seguridad. En estudios observacionales y metaanálisis anteriores se ha indicado una asociación entre el tratamiento con digoxina y el aumento de la mortalidad, sobre todo en pacientes con FA, 23,31-33 un efecto más notable en los pacientes con concentraciones séricas altas.
Los valores que superan el margen terapéutico se han asociado con mecanismos proarritmicos y protrombóticos, como mayor activación endotelial y plaquetaria, lo que puede contribuir a aumentar el riesgo cardiovascular. 34-36 Estos hallazgos concuerdan con los análisis a posteriori del ensayo DIG, en los que las concentraciones séricas bajas de digoxina (0,5-0,9 ng/mL) se asociaron con mejores resultados, y las más altas (>1,0 ng/mL) parecieron ser perjudiciales. 11,16,37 Aunque es probable que la seguridad y la eficacia de los glucósidos cardíacos dependan de la concentración sérica adecuada del fármaco y de la dosis, este estudio no pudo evaluar las relaciones dosis-respuesta debido a la información limitada sobre las estrategias de administración en los distintos estudios.
Por el contrario, según los datos aleatorios recientes del ensayo DIGIT-HF, la digitoxina en dosis bajas puede representar una opción terapéutica segura y eficaz. 18 Entre los pacientes con ICFEr crónica que recibían TMDG, la digitoxina redujo significativamente el criterio de valoración compuesto de muerte por cualquier causa u hospitalización por empeoramiento de la IC, con beneficios constantes en todos los subgrupos preespecificados.
Cabe destacar que la población del estudio DIGIT-HF presentaba una elevada carga sintomática a pesar del TMDG optimizado, y que la reducción del riesgo absoluto y la cantidad necesaria a tratar fueron comparables a las observadas con otros tratamientos contemporáneos, incluidos los ARNI y los inhibidores del SGLT2. 18,38-40 Es importante señalar el logro de estos beneficios y los pocos eventos de seguridad relevantes, sobre todo en pacientes con disfunción renal.
Estos hallazgos pueden anunciar un cambio terapéutico de la digoxina a la digitoxina, un glucósido cardíaco más lipofílico con características de seguridad potencialmente mejoradas.
Otros modificadores del efecto e interacciones importantes
Varias variables clínicas adicionales también pueden modificar los efectos de los glucósidos cardíacos de manera significativa, aunque los datos disponibles siguen siendo escasos para dilucidar estas interacciones.
El uso de dispositivos cardíacos implantables, como el CDI y la TRC, en hasta el 29 % de los participantes en algunas cohortes, altera de manera notable el riesgo de muerte súbita y de mortalidad por IC, lo que puede modificar el efecto observado del tratamiento con glucósidos.
Del mismo modo, la presencia de FA y el estado general del ritmo cardíaco influyen tanto en la indicación clínica del uso de glucósidos como en las estrategias de administración, lo que a su vez afecta las concentraciones séricas y las respuestas farmacodinámicas. La variabilidad en la función renal inicial y la ausencia de una monitorización estandarizada del tratamiento farmacológico complican aún más la interpretación, dado que la depuración y la toxicidad de los glucósidos están estrechamente relacionados con el funcionamiento renal y las concentraciones séricas.
Por último, los medicamentos concomitantes que modifican la farmacocinética de los glucósidos o afectan el funcionamiento renal pueden introducir factores de confusión residual adicionales, lo que podría influir en los resultados.
Limitaciones
Este metaanálisis tiene varias limitaciones importantes. En primer lugar, la calidad general fue limitada, ya que solo se incluyó un ensayo controlado aleatorizado contemporáneo, mientras que los demás estudios fueron observacionales y, por lo tanto, susceptibles de sesgo de selección y confusión residual, a pesar del uso del emparejamiento por índice de propensión.
En segundo lugar, la considerable heterogeneidad entre los estudios, probablemente atribuible a las diferencias en el diseño, las características de los pacientes, los períodos de reclutamiento que abarcaron más de dos décadas y la evolución de los tratamientos de fondo, limita la interpretación de los resultados.
En tercer lugar, los criterios de valoración de seguridad no se evaluaron de forma sistemática, lo que es relevante dadas las cuestiones relativas a la posible toxicidad relacionada con los glucósidos y los indicios de mortalidad.
Además, la variabilidad en las estrategias de ajuste de covariables entre los estudios puede haber contribuido aún más a la heterogeneidad. Por último, el número limitado de estudios incluidos impidió una evaluación formal del sesgo de publicación.
Implicaciones clínicas y de investigación
A pesar de estas limitaciones, nuestros hallazgos tienen implicaciones clínicas y de investigación relevantes. Los glucósidos cardíacos pueden seguir ofreciendo beneficios terapéuticos en determinados pacientes con IC y FEVI < 50% que reciben TMDG contemporáneo, principalmente por reducción de la HIC. Esta observación indica que la interrupción indiscriminada de estos medicamentos puede pasar por alto una población específica: pacientes que continúan sintomáticos, que tienen un control inadecuado de la frecuencia cardíaca en la FA o son intolerantes a tratamientos alternativos.
Además, la digoxina sigue siendo un medicamento económico y ampliamente disponible, lo que puede ser valioso, sobre todo, en sistemas sanitarios con acceso limitado a toda la variedad de tratamientos modificadores de la IC.
Sin embargo, la base de evidencia actual no es suficiente para respaldar su uso rutinario. Se necesitan con urgencia ensayos controlados aleatorizados bien diseñados y con la potencia estadística adecuada para reevaluar la seguridad y la eficacia de la digoxina o la digitoxina en el contexto del tratamiento moderno de la IC. Lo ideal sería que los estudios futuros incorporaran estrategias de administración guiadas por la farmacocinética, estratificación según el estado del ritmo cardíaco y evaluación de las posibles interacciones con los tratamientos con dispositivos.
Consideraciones éticas
Este estudio es una revisión sistemática y un metaanálisis que no implicó la interacción directa con participantes humanos ni animales, por lo tanto, no se requirió aprobación ética ni consentimiento informado. Sin embargo, el estudio se llevó a cabo de acuerdo con las normas establecidas para la elaboración de informes científicos éticos descritas por el Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas (ICMJÉ; http://www.icmje.org/).
CONCLUSIÓN
En conclusión, en este metaanálisis contemporáneo, los glucósidos cardíacos confirieron beneficios clínicos en pacientes con ICFEr o ICFElr principalmente al reducir la HIC, un efecto observado de forma sistemática en diversas poblaciones y períodos de tiempo. Sin embargo, no se demostró un beneficio constante en la mortalidad, y la certeza de la evidencia se vio limitada por una importante heterogeneidad, datos incompletos sobre la administración de dosis y el predominio de estudios observacionales. Estos hallazgos subrayan la necesidad de realizar ensayos controlados aleatorizados con suficiente potencia estadística para definir de manera contundente el papel de los glucósidos cardíacos como tratamiento complementario de la IC.
Contribución de los autores
EM y MC contribuyeron de igual manera a este trabajo y compartieron la autoría principal.
MC: Conceptualización, diseño del estudio, curación de datos, análisis formal, metodología, interpretación de datos, administración del proyecto, redacción del borrador original.
EM: Conceptualización, diseño del estudio, curación de datos, análisis formal, metodología, interpretación de datos, administración del proyecto, redacción del borrador original.
LP: Curación de datos, análisis formal, interpretación de datos, redacción del borrador original.
BR: Curación de datos, análisis formal, interpretación de datos, redacción del borrador original.
AMP: Curación de datos, análisis formal, interpretación de datos, redacción del borrador original.
SR: Supervisión, análisis formal, revisión metodológica del manuscrito.
JP: Supervisión, análisis formal, revisión metodológica del manuscrito.
AL: Supervisión, redacción: revisión y edición, aprobación final del manuscrito y responsable del contenido general.
Todos los autores revisaron y aprobaron el manuscrito final. Todos los autores aceptan la responsabilidad por la precisión, fiabilidad y validez de los datos y el análisis de la investigación.
Declaración de conflicto de intereses
Los autores declaran que no tienen conflicto de intereses. (Véanse formularios de conflicto de intereses de los au- tores en la Web).
Financiamiento
Esta investigación no recibió financiamiento público ni privado.
