INTRODUCCIÓN
El alopurinol, un inhibidor competitivo de la xantina oxidasa (XO), se ha utilizado durante más de seis décadas en el tratamiento de la hiperuricemia y la gota. Sin embargo, su posible papel como agente cardioprotector ha despertado un creciente interés en los últimos años, dada la evidencia que relaciona el ácido úrico sérico (AUS) con la disfunción endotelial, el estrés oxidativo, la rigidez arterial, la hipertrofia ventricular izquierda (HVI) y los eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE) (1-4). Desde una perspectiva fisiopatológica, la XO es una fuente clave de especies reactivas de oxígeno (ROS), y su inhibición por alopurinol podría mejorar la biodisponibilidad de óxido nítrico, reducir la inflamación vascular y atenuar el remodelado miocárdico (5-7).
Los primeros estudios clínicos sugirieron beneficios estructurales y vasculares del alopurinol, incluyendo mejoría de la función endotelial y reducción de la masa ventricular izquierda (5,6). Sin embargo, los resultados de ensayos clínicos aleatorizados recientes, como ALL-HEART, no demostraron una reducción significativa en los eventos cardiovasculares mayores en pacientes con enfermedad isquémica estable (8,9). Este hallazgo ha generado debate sobre si los posibles efectos beneficiosos del alopurinol dependen del contexto clínico (hiperuricemia severa, insuficiencia cardíaca o enfermedad renal crónica) en lugar de ser universales (1,10).
Por otro lado, los metaanálisis y estudios de cohortes continúan mostrando asociaciones favorables entre la reducción del AUS y la mejoría en marcadores subclínicos de daño cardiovascular (11-15). Además, investigaciones recientes en insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (ICFEp) sugieren que la combinación de alopurinol con verinurad puede mejorar los síntomas y la capacidad funcional (16).
A ello se suma la evidencia proveniente de grandes cohortes poblacionales: en el estudio sueco AMORIS, Ding et al. hallaron que las concentraciones elevadas de ácido úrico se asociaron con un mayor riesgo de fibrilación auricular de novo, ampliando el espectro de desenlaces cardiovasculares potencialmente vinculados al metabolismo del urato (2).
En el plano de la inferencia causal, los análisis de randomización mendeliana y los estudios epidemiológicos de gran escala sugieren una posible participación del ácido úrico en el riesgo cardiovascular, aunque la magnitud del beneficio clínico derivado de su reducción farmacológica sigue siendo incierta (4,17).
En este contexto, la presente revisión narrativa tiene como objetivo sintetizar la evidencia más reciente sobre los efectos cardiovasculares del alopurinol, integrando hallazgos fisiopatológicos, clínicos y epidemiológicos para discutir su posible rol en la prevención y el manejo de enfermedades cardiovasculares desde una perspectiva interdisciplinaria que abarca la cardiología, la medicina interna, la reumatología y la epidemiología clínica.
MATERIAL Y MÉTODOS
Se realizó una revisión narrativa sobre los posibles efectos cardiovasculares del alopurinol. Se buscaron publicaciones en PubMed/MEDLINE, Embase, LILACS, Cochrane Library y Google Scholar, en inglés y español, entre enero de 2015 y Noviembre de 2025, con última búsqueda el 1 de Noviembre de 2025. Se emplearon términos MeSH, Emtree y términos libres relacionados con alopurinol, inhibición de la xantina oxidasa y desenlaces cardiovasculares; las estrategias completas se presentan en el Apéndice suplementario.
Se incluyeron ensayos clínicos, estudios observacionales, revisiones sistemáticas, metaanálisis, estudios de randomización mendeliana, protocolos y artículos de opinión relevantes, priorizando desenlaces cardiovasculares, biomarcadores y mecanismos fisiopatológicos. Se excluyeron duplicados, resúmenes de congresos, cartas sin datos primarios, artículos sin texto completo y estudios sin información cardiovascular pertinente. Los tres primeros autores realizaron de forma independiente el cribado de títulos, resúmenes y textos completos, resolviendo discrepancias por consenso. De 1316 registros identificados, 20 fueron incluidos en la síntesis narrativa (Figura 1).
RESULTADOS
1. Fisiopatología y mecanismos cardioprotectores del alopurinol
El potencial efecto cardioprotector del alopurinol se basa en la inhibición de la XO, una enzima clave en el metabolismo de las purinas que convierte hipoxantina en xantina y posteriormente en ácido úrico, generando radicales superóxido y peróxido de hidrógeno como subproductos (1). Este proceso contribuye al estrés oxidativo vascular, uno de los mecanismos fisiopatológicos más relevantes en el desarrollo de disfunción endotelial, hipertrofia miocárdica y la progresión de la aterosclerosis (4,5,7).
a. Modulación del estrés oxidativo y la disfunción endotelial
Varios estudios han demostrado que la inhibición de la XO reduce de manera significativa la producción de ROS, mejora la biodisponibilidad de óxido nítrico (NO) y restaura la función endotelial (6,7). En un ensayo controlado, Borgi et al. evaluaron el efecto de los agentes reductores de urato sobre la función endotelial (6). Por su parte, Gaffo et al. observaron un descenso de la presión arterial con alopurinol en adultos jóvenes en un ensayo cruzado (18). De manera similar, la revisión sistemática de Alem et al. mostró mejoras consistentes en los marcadores de función endotelial y rigidez arterial en pacientes con insuficiencia cardíaca o enfermedad renal crónica (7).
La reducción de ROS inducida por el alopurinol también puede limitar la oxidación de lipoproteínas de baja densidad (LDL), disminuir la activación plaquetaria y atenuar la inflamación endotelial—factores que en conjunto contribuyen a un microambiente vascular más estable (1).
b. Efectos sobre la hipertrofia ventricular y el remodelado miocárdico
El estrés oxidativo generado por la XO participa directamente en la señalización miocárdica prohipertrófica a través de vías como las proteincinasas activadas por mitógenos (MAPK) y el factor nuclear kappa B (NF-κB). En el ámbito clínico, Rutherford et al. evaluaron el efecto del alopurinol sobre la masa ventricular izquierda en pacientes en hemodiálisis (5). Estos hallazgos son coherentes con el marco fisiopatológico que vincula la actividad de la XO con la fibrosis intersticial y el estrés oxidativo miocárdico (1).
La hipótesis del remodelado oxidativo reversible propone que la reducción sostenida del estrés oxidativo mediante alopurinol puede revertir parcialmente la hipertrofia ventricular izquierda y mejorar la eficiencia miocárdica, particularmente en etapas tempranas de la insuficiencia cardiaca (5,7).
c. Influencia en la inflamación y el metabolismo energético miocárdico
El exceso de ácido úrico y el aumento de la actividad de la XO activan el inflamasoma NLRP3, promoviendo una respuesta inflamatoria sistémica y local que acelera la lesión endotelial y la aterogénesis (1). Se ha propuesto que el alopurinol modula positivamente el equilibrio redox y reduce la expresión de citocinas proinflamatorias como la interleuquina 1 β (IL-1β) y el factor de necrosis tumoral α (TNF-α) (1).
Además, al limitar la generación de ROS, el alopurinol optimiza el metabolismo energético miocárdico, promueve la fosforilación oxidativa y reduce el consumo de oxígeno durante el trabajo cardíaco (1). Este mecanismo podría explicar los beneficios hemodinámicos descritos en la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (ICFEr) en algunos subgrupos de pacientes hiperuricémicos (19).
d. Efecto sobre la comorbilidad metabólica y renal
La hiperuricemia está estrechamente vinculada al síndrome cardiorrenometabólico, caracterizado por resistencia a la insulina, inflamación de bajo grado y disfunción endotelial persistente (4). En este contexto, el alopurinol puede ejercer un efecto pleiotrópico, mejorar el control metabólico y renal, y reducir la progresión de la nefropatía y la sobrecarga cardíaca secundaria (5,13). Estos mecanismos integrados respaldan su potencial como herramienta terapéutica en la prevención secundaria del daño cardiovascular en pacientes con gota, enfermedad renal crónica (ERC) o riesgo metabólico elevado.
2. Evidencia clínica sobre los efectos cardiovasculares del alopurinol
El posible beneficio cardiovascular del alopurinol ha sido explorado durante las últimas dos décadas mediante estudios observacionales, ensayos clínicos aleatorizados (ECAs) y metaanálisis con resultados heterogéneos. La evidencia actual sugiere que, aunque el alopurinol mejora biomarcadores intermedios como la función endotelial, la masa ventricular izquierda o la capacidad funcional, no ha demostrado de manera concluyente una reducción de los MACE en la población general con enfermedad cardiovascular establecida.
a. Ensayos clínicos aleatorizados
El estudio ALL-HEART sigue siendo el más grande hasta la fecha sobre el tema. Incluyó 5721 pacientes ≥60 años con enfermedad coronaria estable y sin antecedentes de gota, asignados aleatoriamente a recibir alopurinol (600 mg/día) o atención habitual. Después de un seguimiento mediano de 4,8 años, no se observaron diferencias significativas en el desenlace compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular. Estos resultados se interpretaron como evidencia de que la inhibición de la XO no proporciona un beneficio cardiovascular universal, y que su impacto puede depender del fenotipo clínico y metabólico del paciente (8).
En el ensayo EXACT-HF, que incluyó pacientes con ICFEr e hiperuricemia, el alopurinol redujo los niveles séricos de ácido úrico. Sin embargo, tuvo un efecto clínicamente neutro, sin demostrar mejoría significativa en el desenlace primario, ni en síntomas, calidad de vida ni remodelado ventricular (19). Estos hallazgos sugieren que, aunque el alopurinol reduce eficazmente el ácido úrico, su traducción clínica en términos de función cardíaca puede requerir condiciones fisiopatológicas específicas como estrés oxidativo elevado o disfunción endotelial severa.
Más recientemente, el estudio ALL-VASCOR, fue diseñado para evaluar si el alopurinol en dosis altas (200–500 mg/día) en pacientes con alto riesgo cardiovascular pero sin gota podría modificar marcadores de rigidez arterial y masa ventricular izquierda. Aunque los resultados finales están pendientes de publicación, los reportes preliminares indican un efecto neutro sobre desenlaces clínicos mayores, pero mejoras modestas en parámetros hemodinámicos subclínicos (10).
Finalmente, en el contexto de la ICFEp, el estudio de Kitzman et al. analizó la combinación de verinurad + alopurinol para potenciar la reducción del ácido úrico y el estrés oxidativo. Se observó reducción de los niveles séricos de ácido úrico y mostró cambios modestos en algunos parámetros funcionales; sin embargo, no demostró beneficios clínicos significativos en los desenlaces cardiovasculares evaluados (16). Esto sugiere que la inhibición combinada del metabolismo del urato podría ser más efectiva que el bloqueo aislado de la XO, abriendo una vía de investigación traslacional en la modulación cardiometabólica oxidativa.
b. Estudios observacionales y de cohortes
Grandes estudios poblacionales han descrito asociaciones entre el uso de alopurinol y menor incidencia de eventos cardiovasculares, aunque es posible la presencia de confusión residual. En la cohorte de Drivelegka et al. la terapia continua con alopurinol en pacientes con gota incidente se asoció con una reducción del 15–20% en la incidencia de síndrome coronario agudo, particularmente entre aquellos que alcanzaron niveles de ácido úrico <6 mg/dL (12). Asimismo, Cipolletta et al. reportaron que los pacientes con gota tratados con terapia reductora de urato, colchicina o alopurinol, tenían un menor riesgo de hospitalización por causas cardiovasculares (13).
Además, los análisis de randomización mendeliana y las cohortes epidemiológicas sugieren un posible vínculo causal entre hiperuricemia y riesgo cardiovascular. Zhang et al., Ding et al. y Liu et al. observaron que niveles elevados de ácido úrico se asocian con un mayor riesgo de enfermedad coronaria, fibrilación auricular y mortalidad por todas las causas, lo que refuerza la hipótesis de que el urato actúa como mediador fisiopatológico más que como un simple epifenómeno (2,3,17).
c. Metaanálisis y revisiones sistemáticas
El metaanálisis de Lin et al., que incluyó más de 20 000 pacientes tratados con alopurinol o febuxostat, mostró una tendencia hacia un menor riesgo de mortalidad cardiovascular con alopurinol, aunque sin significación estadística global (11). Del mismo modo, Van der Pol et al. encontraron un efecto neutro a beneficioso sobre eventos cardiovasculares mayores, pero observaron alta heterogeneidad y baja calidad de evidencia entre los estudios observacionales (14).
Es importante interpretar estos hallazgos con cautela. Aunque los metaanálisis disponibles han descrito asociaciones potencialmente favorables entre el uso de alopurinol y algunos desenlaces cardiovasculares, estos resultados presentan heterogeneidad metodológica y se basan principalmente en estudios observacionales y datos agregados, lo que limita la solidez de las conclusiones (1,15). Asimismo, la ausencia de resultados consistentes en ensayos clínicos aleatorizados de gran escala como ALL-HEART y EXACT-HF, dificulta establecer un efecto cardioprotector concluyente (8,19).
d. Interpretación clínica y perspectivas
En conjunto, la evidencia sugiere que el alopurinol tiene un perfil fisiopatológico favorable y seguro, pero su beneficio clínico cardiovascular no es uniforme. Si bien los grandes ECAs en la población general han arrojado resultados neutros, los estudios en contextos específicos—gota, ERC, ICFEp y fenotipos cardiorrenometabólicos—sugieren posibles efectos sobre biomarcadores subclínicos y parámetros fisiopatológicos, aunque sin evidencia concluyente de reducción de eventos cardiovasculares mayores.
Desde un punto de vista epidemiológico, estas discrepancias pueden reflejar modificadores biológicos generadores de confusión, como niveles basales de ácido úrico, actividad inflamatoria o estrés oxidativo endotelial. Por lo tanto, se requieren ensayos dirigidos en poblaciones seleccionadas con fenotipos cardiorrenometabólicos de alto riesgo para determinar si la inhibición sostenida de la XO puede realmente traducirse en reducciones de eventos cardiovasculares mayores.
DISCUSIÓN
La evidencia acumulada sobre el alopurinol y sus posibles efectos cardioprotectores ha evolucionado desde observaciones fisiopatológicas prometedoras hasta una comprensión más matizada de sus limitaciones clínicas. Aunque la inhibición de la XO reduce el estrés oxidativo, mejora la función endotelial y atenúa la hipertrofia miocárdica, los grandes ensayos clínicos como ALL-HEART han mostrado que estos efectos biológicos no siempre se traducen en una reducción significativa de los eventos cardiovasculares mayores. (8) La aparente discrepancia entre los beneficios fisiopatológicos observados y los resultados clínicos neutrales puede reflejar diferencias entre los efectos sobre biomarcadores intermedios y los desenlaces cardiovasculares mayores evaluados en los estudios clínicos. Aunque algunos estudios observacionales y análisis exploratorios han sugerido posibles asociaciones favorables en determinados subgrupos clínicos, estos hallazgos deben interpretarse con cautela, dado que no han sido confirmados consistentemente en ECAs de gran escala. (8,10)
La aparente discrepancia entre los beneficios fisiopatológicos y los resultados clínicos puede explicarse por la heterogeneidad de las poblaciones estudiadas y factores de confusión como el nivel basal de ácido úrico, la función renal y la carga inflamatoria sistémica (10,11,16,19). En pacientes con enfermedad coronaria estable y niveles moderados de ácido úrico, el estrés oxidativo inducido por XO puede no ser un determinante clave del riesgo cardiovascular. En contraste, los subgrupos con hiperuricemia franca, ERC, insuficiencia cardíaca o síndrome cardiorrenometabólico exhiben cargas oxidativas e inflamatorias significativamente mayores, donde la inhibición de la XO podría desempeñar un papel más relevante y clínicamente detectable (12-15).
Desde una perspectiva epidemiológica y mecanística, los estudios de randomización mendeliana sugieren una posible relación biológica entre niveles elevados de ácido úrico genéticamente determinados con un mayor riesgo de enfermedad coronaria, fibrilación auricular y mortalidad cardiovascular (17). Tal evidencia sugiere que el ácido úrico actúa no sólo como un marcador, sino potencialmente como un mediador patogénico dentro de fenotipos metabólicos complejos. Así, el alopurinol puede considerarse, más que un agente reductor de urato, un modulador redox y metabólico cuyo impacto clínico depende de la gravedad del estrés oxidativo y del contexto inflamatorio subyacente.
En este marco, el ensayo CARES (20) proporciona información complementaria altamente relevante. En más de 6000 pacientes con gota y enfermedad cardiovascular establecida, el febuxostat y alopurinol mostraron tasas similares de MACE, pero se observaron mayores tasas de mortalidad cardiovascular y por todas las causas en el grupo febuxostat. Aunque CARES no fue diseñado para evaluar los beneficios del alopurinol, sus resultados refuerzan el perfil de seguridad cardiovascular favorable del alopurinol, particularmente en poblaciones de alto riesgo. Clínicamente, este hallazgo sugiere que, a diferencia de otros inhibidores de XO, el alopurinol no aumenta el riesgo cardiovascular y puede mantener un efecto neutral o incluso beneficioso sobre la mortalidad global en pacientes con comorbilidades cardiovasculares o renales.
Además, estudios controlados y revisiones sistemáticas recientes han mostrado que la reducción del AUS mediante alopurinol se asocia con mejoras en parámetros subclínicos de rigidez arterial, función endotelial y remodelado ventricular (5-7,18). En pacientes con ICFEp, la inhibición de la XO puede mejorar la capacidad funcional y reducir el estrés miocárdico, particularmente cuando coexisten disfunción endotelial o hiperuricemia persistente (16). Aunque todavía no son definitivos, estos hallazgos se alinean con el marco fisiopatológico que vincula la producción excesiva de ROS con el deterioro hemodinámico progresivo.
Desde una perspectiva epidemiológica y de salud pública, las discrepancias entre los resultados experimentales, clínicos y observacionales también pueden reflejar la naturaleza multifactorial de los determinantes del riesgo cardiovascular en la población general. En grandes cohortes, la hiperuricemia a menudo coexiste con obesidad, resistencia a la insulina, hipertensión y enfermedad renal crónica—actuando más como un marcador de dismetabolismo sistémico que como un factor patogénico aislado (4). Por lo tanto, la eficacia clínica del alopurinol puede depender no solo de su capacidad para reducir los niveles de urato, sino también de su influencia sobre el equilibrio redox, la función endotelial y la homeostasis metabólica en individuos predispuestos.
La Tabla 1 resume las principales líneas de evidencia que respaldan la plausibilidad fisiológica del papel cardioprotector del alopurinol, integrando hallazgos de ensayos clínicos aleatorizados, análisis de subgrupos, estudios de cohortes y datos de randomización mendeliana. En conjunto, estos hallazgos sugieren un patrón consistente en el que el alopurinol parece ejercer mayor beneficio en fenotipos caracterizados por alto estrés oxidativo e inflamación metabólica.
Tabla 1
Resumen de la evidencia clave que respalda la plausibilidad fisiológica del efecto cardioprotector del alopurinol
| Tipo de estudio | Resultados clave | Implicación clínica | Fuente |
|---|---|---|---|
| ALL-HEART (Mayor ensayo clínico aleatorizado) | No se observaron diferencias significativas en MACE en pacientes con enfermedad isquémica estable. | No respalda un beneficio cardiovascular universal del alopurinol en enfermedad coronaria estable. | (8,9) |
| Estudios de subgrupos (hiperuricemia marcada, insuficiencia cardíaca, enfermedad renal crónica) | Se observaron mejoras hemodinámicas, endoteliales y estructurales. En ICFEp, la combinación verinurad + alopurinol mostró mejoría sintomática. | Describe hallazgos exploratorios en subgrupos clínicos que requieren confirmación en estudios prospectivos. | (5-7,16,18,19) |
| Estudios de cohortes (ej: gota) | La terapia continua con alopurinol se asoció con una reducción del 15–20% en la incidencia de síndrome coronario agudo. | Las asociaciones observacionales descritas no permiten establecer un beneficio cardiovascular causal. | (12,13) |
| Estudios de randomización mendeliana | Sugieren una posible participación del ácido úrico en el riesgo cardiovascular. | Apoya la plausibilidad biológica de una posible participación del ácido úrico en enfermedad cardiovascular. | (2,3,17) |
ICFEp: insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada; MACE: eventos adversos cardiovasculares mayores
Tomada en conjunto, la evidencia disponible sugiere que los efectos cardiovasculares del alopurinol podrían variar según el contexto clínico y el perfil metabólico del paciente. Aunque los grandes ECAs han mostrado resultados predominantemente neutrales sobre eventos cardiovasculares mayores, algunos estudios observacionales y análisis exploratorios han descrito posibles asociaciones favorables en pacientes con hiperuricemia, ERC o insuficiencia cardíaca. Sin embargo, estos hallazgos continúan siendo heterogéneos y no permiten establecer un efecto cardioprotector concluyente. En este contexto, el ensayo CARES (20) aporta información relevante sobre la seguridad cardiovascular comparativa de los inhibidores de la XO, aunque no fue diseñado para demostrar beneficios cardiovasculares específicos del alopurinol.
CONCLUSIONES
El alopurinol sigue siendo el fármaco de elección para el manejo de la gota y la hiperuricemia; sin embargo, su posible papel cardiovascular continúa siendo motivo de investigación y parece estar condicionado por el contexto clínico y metabólico. La evidencia actual sugiere que:
En la población general con enfermedad cardiovascular estable, el alopurinol no reduce significativamente los eventos cardiovasculares mayores.
La inhibición de la XO mediante alopurinol continúa representando una estrategia biológicamente plausible para modular mecanismos relacionados con estrés oxidativo, disfunción endotelial y remodelado cardiovascular; sin embargo, dicha plausibilidad fisiopatológica no se ha traducido de manera consistente en reducción de eventos cardiovasculares mayores en los ECAs disponibles.
La heterogeneidad observada entre los resultados mecanísticos, observacionales y clínicos sugiere que el posible impacto cardiovascular del alopurinol podría depender del contexto metabólico e inflamatorio basal, particularmente en escenarios caracterizados por hiperuricemia, ERC o insuficiencia cardíaca.
Aunque algunos estudios exploratorios y análisis de subgrupos han mostrado señales potencialmente favorables sobre biomarcadores vasculares y parámetros funcionales, la evidencia actual continúa siendo insuficiente para establecer un efecto cardioprotector concluyente o recomendar su utilización con fines de prevención cardiovascular.
Futuras investigaciones deberán centrarse en poblaciones cuidadosamente fenotipificadas y en desenlaces clínicamente relevantes, con el objetivo de esclarecer si la modulación sostenida de vías oxidativas dependientes de la XO podría tener implicaciones terapéuticas relevantes dentro del espectro cardiorrenal y metabólico.