INTRODUCCIÓN

La cardiopatía amiloidótica por transtiretina (CA-TTR) es una enfermedad caracterizada por el depósito a nivel del miocardio de fibrillas mal plegadas derivadas de la transtiretina, una proteína producida principalmente por el hígado. (1,2) La CA-TTR puede ser esporádica o hereditaria. La forma no hereditaria, tipo wild-type (TTRwt), es la más frecuente, se presenta en etapas más avanzadas de la vida y tiene una mediana de sobrevida de 3 a 5 años. La forma hereditaria (TTRv) se asocia a mutaciones del gen de la transtiretina y suele manifestarse a edades más tempranas; presenta un patrón de herencia autosómico dominante con penetrancia variable, mientras que el curso de la enfermedad y la sobrevida varían entre las distintas familias y entre los diferentes genotipos.(3)

Históricamente, esta entidad fue considerada una enfermedad poco frecuente; sin embargo, su incidencia diagnóstica ha aumentado exponencialmente en los últimos años.(4) Este incremento se encuentra impulsado principalmente por la disponibilidad de algoritmos diagnósticos nacionales e internacionales que permiten arribar al diagnóstico no invasivo de la enfermedad mediante métodos de imagen como el centellograma óseo con bifosfonatos.(5,6) Por otro lado, la emergencia de terapias específicas que modifican el curso natural de la enfermedad seguramente también influyeron en el aumento de la incidencia diagnóstica.(7-9) En la actualidad, la prevalencia de CA-TTR es elevada en entidades cardiológicas muy frecuentes, como la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada y la estenosis aórtica, entre otras.(10-15)

Es bien conocido que existe un claro predominio del sexo masculino en la CA-TTR. Diversos estudios han reportado que incluso más del 85 % de los pacientes con CA-TTRwt son hombres, (16) por lo que la información disponible sobre las características clínicas de las mujeres con esta entidad es limitada. Por otro lado, si bien se han comunicado diferencias en la presentación clínica y en la evolución según el género en la CA-TTR, (17) la evidencia al respecto es limitada y no contamos con datos locales ni regionales acerca de estas diferencias.

El objetivo de este estudio fue describir las diferencias en la presentación clínica, las características electrocardiográficas e imagenológicas al momento del diagnóstico y la evolución de pacientes con diagnóstico de CA-TTR según el sexo.

MATERIAL Y MÉTODOS

RESULTADOS

Se incluyeron un total de 186 pacientes de los cuales 15 (8 %) tuvieron el diagnóstico de CA-TTRv. Desde la incorporación del centellograma óseo con bifosfonatos en 2017, se diagnosticaron 159 de los 186 pacientes (85,5 %) incluidos en la cohorte, observándose un claro aumento en la incidencia durante los últimos años (Figura 1). Del total de pacientes diagnosticados mediante centellograma (n=159), el 92,4 % (n = 147) presentó un score visual de Perugini de 3 puntos, 6,9 % (n=11) un score de 2 puntos y solo 1 paciente tuvo un score de Perugini de 1, este último con diagnóstico de CA-TTRv por Val50Met, con compromiso cardíaco y neurológico avanzado.

Fig. 1

Proporción de diagnósticos de cardiopatía amiloidótica por transtiretina (CA-TTR) desde enero de 2010 a junio de 2025

La edad media de la población fue de 80 ±8 años; el 82,2 % (n=153, 142 CA-TTRwt y 11 CA-TTRv) correspondió al sexo masculino y el 17,8 % (n=33, 29 CA-TTRwt y 4 CA-TTRv) al sexo femenino. Con respecto a las diferencias clínicas entre hombres y mujeres al momento del diagnóstico, las mujeres fueron diagnosticadas a mayor edad (83 vs. 80 años; p = 0,042), y presentaron más frecuentemente dislipidemia (69,7 % vs 45,1 %; p = 0,012) y peor clearence de creatinina (46 ml/min vs 56 ml/min; p = 0,024) en comparación con los hombres, sin encontrarse diferencias significativas en los valores de NT-ProBNP y troponina T ultrasensible. Las diferencias en variables clínicas y de laboratorio entre hombres y mujeres se presentan en la Tabla 1.

En cuanto al electrocardiograma basal al momento del diagnóstico, el 62 % (33,3 %) de los pacientes se presentó con ritmo de fibrilación o aleteo auricular, sin observarse diferencias significativas entre hombres y mujeres (64,7 % vs 51,5 %, p = 0,162). Respecto de otras características electrocardiográficas, el hallazgo más frecuente fue el patrón de pseudoinfarto, observado en el 67,2 % de los pacientes (67,9 % en hombres vs 60,6 % en mujeres, p = 0,445), seguido por el microvoltaje, presente en el 39,8 % de los casos, con una tendencia a ser más frecuente en hombres (44,2 % vs 27,2 %, p = 0,063). Por último, el bloqueo de rama derecha se presentó en el 37,1 % de los pacientes, sin diferencias significativas entre hombres y mujeres (39,1 % vs 24,2 %, p = 0,161).

En el ecocardiograma basal las mujeres presentaron mayor diámetro de fin de diástole indexado por superficie corporal (25 mm/m² vs 23 mm/m²; p = 0,002) y menor espesor septal y de pared posterior (14,8 vs. 16,9 mm; p = 0,020 y 12,7 vs. 14,3 mm; p = 0,005, respectivamente) comparadas con los hombres. Por otro lado, una proporción mayor de mujeres tuvo un espesor septal menor a 12 mm al momento del diagnóstico de CA-TTR (12,1 % vs 1,9 %; p = 0,005) Además, las mujeres tuvieron una tendencia a presentar mejor función de fibra miocárdica con valores superiores de strain longitudinal global (-14,1 % vs -11,1 %; p = 0,072), sin diferencias significativas en la fracción de eyeccion del ventrículo izquierdo calculada por el método de Simpson (Tabla 2).

Un total de 108 pacientes (93 hombres y 15 mujeres) se realizaron una resonancia cardiaca dentro del año del diagnóstico de la patología. En este método, las mujeres mostraron mayor fracción de eyección del ventrículo izquierdo y derecho (62 % vs. 50 %; p = 0,031 y 56 % vs. 47 %; p = 0,011, respectivamente) y menor espesor máximo parietal (16,4 mm vs. 18,7 mm; p = 0,013) comparado con los hombres (Tabla 3). No se observaron diferencias en las secuencias T1 mapping y volumen extracelular entre hombres y mujeres. En el subgrupo de pacientes con resonancia cardiaca, tampoco se observaron diferencias en la fracción de eyección y strain longitudinal global por ecocardiografía.

En el seguimiento, solo 34 pacientes recibieron tratamiento específico modificador de enfermedad (estabilizadores de la transtiretina), entre estos 29 fueron hombres y 5 mujeres (p = 0,462) Finalmente, durante una mediana de seguimiento de 725,5 días (RIC 342,5-1220), no se observaron diferencias estadísticamente significativas en la mortalidad ni en las internaciones por insuficiencia cardíaca entre ambos sexos (Figura 2 A, B y C).

Fig. 2

Curvas de Kaplan-Meier para: A) mortalidad por cualquier causa, B) internaciones por insuficiencia cardíaca y C) el evento combinado de mortalidad por cualquier causa y/o internación por insuficiencia cardíaca, según sexo.

DISCUSIÓN

En esta cohorte observacional, con datos locales, describimos las diferencias en la presentación clínica, las características imagenológicas al diagnóstico y la evolución de pacientes con diagnóstico de CA-TTR según el sexo. El primer punto para destacar es el marcado predominio masculino (82 %) observado en nuestra cohorte. Este resultado es consistente con los datos epidemiológicos previamente reportados para esta entidad. Estudios realizados en poblaciones europeas y norteamericanas han comunicado proporciones similares, (19-24), con cierta variabilidad entre series. La menor prevalencia de mujeres fue reportada en 2022 en el registro internacional THAOS, donde, sobre un total de 1386 pacientes, solo el 6 % correspondían al sexo femenino (20) Por otro lado, la mayor prevalencia fue reportada recientemente, en enero de 2026 con datos del registro de CA-TTR de Galicia, España, donde sobre un total de 385 pacientes, el 24,7 % fueron mujeres. (22)

En nuestra población, las mujeres fueron diagnosticadas a una edad significativamente mayor que los hombres, hallazgo que también ha sido reportado de manera consistente en series internacionales previas. (19-21,24) Existen hipótesis que afirman que la menor proporción de mujeres y el diagnóstico a una edad más tardía podrían explicarse por cuestiones hormonales, particularmente por el rol protector de los estrógenos sobre el miocardio y el metabolismo de la transtiretina. Estudios experimentales han sugerido que los estrógenos podrían estabilizar el tetrámero de transtiretina y reducir su propensión a la disociación y posterior depósito amiloide, lo que retrasaría la aparición de manifestaciones clínicas en mujeres. (25) En este contexto, se ha planteado que la disminución de los niveles de estrógenos tras la menopausia podría contribuir a una mayor susceptibilidad al compromiso cardíaco y a la progresión de la enfermedad, lo que podría explicar, al menos parcialmente, el diagnóstico a edades más avanzadas en este grupo. (17)

A su vez, tanto el ecocardiograma como la resonancia magnética cardíaca mostraron que las mujeres presentaron un menor grado de engrosamiento parietal en comparación con los hombres. Estos hallazgos también podrían sugerir que las mujeres presentan, al momento del diagnóstico, un fenotipo “menos infiltrativo”, lo que podría interpretarse como una expresión más temprana o una progresión más lenta de la enfermedad. Sin embargo, varios grupos, entre ellos el del Centro Nacional de Amiloidosis de Londres, han enfatizado en la importancia de revisar los algoritmos diagnósticos tradicionales, donde la sospecha diagnóstica se basa en espesores septales mayores a 12 mm en el ecocardiograma. (26) En este sentido, plantean la importancia de indexar los valores de espesor septal a la superficie corporal para así evitar el subdiagnóstico en mujeres. (21,27) Apoyando esta teoría, en nuestra cohorte no hubo diferencias en los valores de espesor septal y de pared posterior luego de indexar dichos valores a la superficie corporal de los pacientes. Sin embargo, la indexación de valores de espesores septales no se encuentra aún dentro de las recomendaciones en las guías de práctica clínica ecocardiográficas más reconocidas a nivel mundial. (28) Como dato adicional, en nuestra cohorte un 12 % de las mujeres presentó un espesor septal <12 mm, lo que apoya la teoría de que los algoritmos diagnósticos y criterios ecocardiográficos clásicos podrían contribuir a un cierto subdiagnóstico de la patología en mujeres.

En relación con el compromiso de la función miocárdica al momento del diagnóstico, en contraste con otros estudios en los que las mujeres presentaron una mayor fracción de eyección del ventrículo izquierdo por ecocardiografía, (20,27,29) en nuestra cohorte no observamos diferencias estadísticamente significativas entre sexos, probablemente debido a la falta de poder del estudio. No obstante, se evidenció una tendencia a valores más preservados de strain longitudinal global en mujeres, una herramienta reconocida como más sensible para la detección precoz de disfunción miocárdica, particularmente en esta entidad. (30) Por otro lado, la resonancia magnética cardíaca mostró fracciones de eyección del ventrículo izquierdo y derecho significativamente mayores en mujeres, lo que refuerza la hipótesis de una afectación funcional menos avanzada al momento del diagnóstico. La resonancia magnética cardíaca es la técnica patrón para la evaluación de la función ventricular sistólica y podría ser más precisa para caracterizar la función ventricular en esta población de pacientes con CA-TTR. Asimismo, en el subgrupo de pacientes con resonancia cardíaca, no se observaron diferencias en la fracción de eyección y strain longitudinal global medidos por ecocardiografía, descartando que los hallazgos observados se deban a una selección particular de pacientes. Hasta el momento, la información disponible acerca de las diferencias entre sexos en los hallazgos de resonancia magnética cardíaca es escasa, por lo que nuestro estudio agrega información útil al respecto.

En nuestra cohorte, solo una proporción reducida de pacientes recibió tratamiento específico modificador del curso de la enfermedad, sin observarse diferencias significativas entre hombres y mujeres. Esto puede explicarse, en primer lugar, por tratarse de una cohorte histórica, en la cual los primeros pacientes fueron diagnosticados a partir del año 2010, mientras que las terapias específicas para la CA-TTR se encuentran disponibles en nuestro país recién a partir de los últimos años. En segundo lugar, se trata de una población de edad avanzada, en la cual la indicación de tratamientos de alto costo debe evaluarse de manera individual y, en muchos casos, no resulta costo-efectiva. Además, las limitaciones económicas propias de nuestro sistema de salud constituyen un factor adicional que condiciona el acceso a este tipo de terapias.

A pesar de las diferencias en la edad al diagnóstico y en las características imagenológicas descritas, no se observaron diferencias significativas en la mortalidad ni en las internaciones por insuficiencia cardíaca durante el seguimiento entre hombres y mujeres. Este hallazgo podría explicarse por el reducido número de mujeres incluidas en la cohorte y por la baja proporción de pacientes que recibieron tratamiento específico modificador del curso de la enfermedad, lo que limita el poder estadístico para detectar diferencias en los desenlaces clínicos. La evidencia disponible respecto al impacto del sexo en el pronóstico de la CA-TTR continúa siendo contradictoria, con algunos estudios que reportan peor evolución en varones y otros, más actuales, que no encuentran diferencias significativas entre ambos sexos, (17) en concordancia con nuestros resultados.

Finalmente, nuestro estudio presenta varias limitaciones. En primer lugar, se trata de un estudio observacional, y retrospectivo, con las limitaciones inherentes a este tipo de diseño. En segundo lugar, el número de mujeres fue bajo, lo que condiciona la interpretación de los análisis comparativos entre sexos. Asimismo, no todos los pacientes contaron con una caracterización genética completa, lo que podría haber condicionado la clasificación del tipo de CA-TTR en algunos casos. Por último, la proporción de pacientes bajo tratamiento específico fue reducida y, como se mencionó previamente, muchos pacientes fueron diagnosticados en la era previa a los tratamientos específicos, lo que impide evaluar adecuadamente el impacto del sexo en la respuesta terapéutica.

CONCLUSIONES

En esta cohorte nacional de pacientes con CA-TTR, las mujeres fueron diagnosticadas a mayor edad y presentaron menor compromiso miocardio estructural y funcional al momento del diagnóstico. Sin embargo, estas diferencias no se tradujeron en un impacto significativo en la evolución clínica durante el seguimiento.