CARTA AL EDITOR

Colesterol asociado a lipoproteína de baja densidad (cLDL) y enfermedad cardiovascular aterosclerótica: ¿es necesaria más evidencia para atribuir su rol causal?

Low-density Lipoprotein Cholesterol (LDL-C) and Atherosclerotic Cardiovascular Disease: is More Evidence Necessary to Attribute its Causal Role?

Pablo Corral1 MTSAC, Augusto Lavalle Cobo2 MTSAC

1 Instituto de Clínica Médica, Mar del Plata

2 Servicio de Cardiología, Sanatorio Otamendi, CABA. Argentina

Dirección para correspondencia: Pablo Corral. Rawson 1006, Mar del Plata. Argentina. drpablocorral@gmail.com

Rev Argent Cardiol 2024;92:177-179. http://dx.doi.org/10.7775/rac.es.v92.i2.20747

INTRODUCCIÓN

 La aterosclerosis puede definirse como una enfermedad crónica y progresiva de las arterias elásticas, caracte­rizada por la acumulación y retención de colesterol contenido en lipoproteínas que poseen apoB, princi­palmente lipoproteínas de baja densidad, en el espacio subendotelial de dichas arterias. Este concepto parece algo tan sencillo que Jan Borén y Kevin Jon Williams eligieron “el triunfo de la simplicidad” como parte del título de una interesante revisión que describe lo antes mencionado. (1) En la misma línea, William Clifford Roberts, modificando una de las frases que llevó a Bill Clinton a la presidencia de los Estados Unidos a principio de la década del 90 del siglo pasado, titula un editorial “Es el Colesterol, Estupido” en la que utiliza cuatro argumentos para explicar el rol causal del colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (cLDL) en la aterosclerosis. (2) Borén propone en su revisión que no es una hipótesis, sino un hecho, que niveles elevados de colesterol transportado por lipo­proteínas con apoB tienen un rol causal en la génesis de la aterosclerosis así como también, que el descenso de cLDL, reduce el riesgo de eventos cardiovasculares. En forma similar, Clifford Roberts, insinúa algo similar cuando encomilla la palabra “hipótesis” del colesterol en el desarrollo de aterosclerosis.

Esta mirada sobre la aterosclerosis no es univer­salmente aceptada, existen detractores de la misma, y ello ha motivado la publicación de nuevos estudios, que parecieran contribuir al “triunfo de la simplicidad” de Jan Borén.

Es en esta línea que un estudio publicado en JAMA, meses atrás, se suma al cuerpo de evidencia que desde hace años apoya el rol causal del cLDL en el desarrollo de la enfermedad cardiovascular (ECV) ateroscleróti­ca. Este interesante estudio analizó el impacto en un grupo de personas con variantes en dos genes (APOB -apolipoproteína B- y PCSK9 -proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9-) relacionados con el meta­bolismo lipídico, más precisamente en referencia a los niveles de cLDL. (3)

Para dicho análisis se tomaron dos grandes bases de datos (National Heart, Lung, and Blood Institute -NHLBI- y UK Biobank), con un número total de in­dividuos analizados de 209 537. (3)

El resultado del análisis encontró en el 0,4 % de los participantes (n = 801) una variante o mutación en los genes de APOB o PCSK9, asociada a disminución en el nivel de cLDL (47 mg/dL en promedio) en comparación con los individuos sin la variante genética. Los portado­res de la variante genética tenían en promedio cLDL de 80 mg/dL, mientras que los no portadores presentaron un cLDL promedio de 128 mg/dL. Luego de una media de seguimiento de 21,5 años, la incidencia de eventos coronarios fue de 8,6 % de los portadores de la muta­ción y de 16 % de los no portadores, lo que corresponde a una reducción del riesgo ajustado de desarrollo de enfermedad cardíaca coronaria del 49 %. Interesante­mente, este resultado se observó a pesar de un uso 8 veces mayor de estatinas y otros hipolipemiantes en el grupo no portador de las variantes. (3) (Figura)

Este hallazgo, va en consonancia con estudios pre­vios de características y diseño similar, que analizaron el impacto de poseer una variante genética asociada a niveles más bajos de cLDL y el beneficio en términos de disminución en el riesgo de eventos cardiovasculares ateroscleróticos. (4-6)

Cuando nos referimos a consonancia de estudios y evidencia científica, observamos que una vez más la ciencia nos muestra el rol preponderante y central del cLDL en la génesis y progresión de la ECV ate­rosclerótica, que lamentablemente continúa siendo la causa número uno de morbimortalidad en Argentina y el mundo. (7)

Fig. 1. Impacto pronóstico de una variante genética asociada a disminución de cLDL

Imagen 1

CV: cardiovasculares; ECV: enfermedad cardiovascular

Desde los primeros estudios netamente epidemio­lógicos, pasando por evidencia genética (estudios de randomización mendeliana y de trastornos genéticos del metabolismo lipídico) y finalmente la evidencia de­rivada de la intervención farmacológica, la ciencia nos ha demostrado concordancia, hasta ahora irrefutable, de esta asociación causal entre el cLDL y la ECV de origen aterosclerótico. Y es la carga aterogénica acu­mulada de cLDL a través de los años (mg/dL/años) lo que determina el riesgo de padecer aterosclerosis, difí­cilmente observada cuando es <a 5000 mg/dL/años. (8) Dentro de los estudios de intervención farmacológica encontramos, desde hace ya más de un lustro, reduc­ción del riesgo de eventos cardiovasculares en estudios con drogas no estatínicas como ezetimibe, inhibidores PCSK9 y recientemente el ácido bempedoico. Este úl­timo estudio incluyó una población de pacientes de alto riesgo cardiovascular pero sin enfermedad cardiovas­cular establecida, con intolerancia parcial o total a las estatinas. Se observó beneficio en proporción similar al esperado para descensos equivalentes de niveles de cLDL con estatinas. (9-12) Esto vuelve a reforzar, que independientemente del efecto pleiotrópico que pueda tener cada grupo farmacológico, la vía final común y responsable de la mayor parte del beneficio, se explica por la reducción de los niveles plasmáticos de cLDL y de ApoB

El beneficio entonces de ser agresivos en términos del comienzo de la terapia hipolipemiante (cuanto antes, mejor) y en términos de intensidad (cuanto más bajo, mejor) se ve evidenciado nuevamente en el estudio observacional que presentamos, con una metodología y diseño incuestionables, y con claras implicancias a la hora de valorar el potencial efecto beneficioso de disminuir los niveles de cLDL en nues­tros pacientes. (3)

Lo anteriormente mencionado, se suma claramente a la recomendación básica y elemental de adoptar un estilo de vida saludable dentro del cual podemos incluir una alimentación adecuada, la realización sistemática de actividad física, evitar el tabaquismo y mantener un buen descanso, entre otras acciones. La sinergia de estas dos estrategias, claramente tiene el poder de modificar el curso natural de la ECV aterosclerótica y de esta manera combatir la causa número uno de morbimortalidad en nuestro país y el mundo. (13)

Declaración de conflicto de intereses

Los autores declaran que no tienen conflicto de intereses.
(Véanse formularios de conflicto de intereses de los autores en la Web).

https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/

©Revista Argentina de Cardiología

BIBLIOGRAFÍA

  1. Borén J, Williams KJ. The central role of arterial retention of cho­lesterol-rich apolipoprotein-B-containing lipoproteins in the patho­genesis of atherosclerosis: a triumph of simplicity. Curr Opin Lipidol. 2016;27:473-83. https://doi.org/10.1097/MOL.0000000000000330
  2. Roberts WC. It's the cholesterol, stupid! Am J Cardiol. 2010;106:1364-6. https://doi.org/10.1016/j.amjcard.2010.09.022
  3. Dron JS, Patel AP, Zhang Y, Jurgens SJ, Maamari DJ, Wang M, et al. Association of Rare Protein-Truncating DNA Variants in APOB or PCSK9 With Low-density Lipoprotein Cholesterol Level and Risk of Coronary Heart Disease. JAMA Cardiol. 2023;8:258-67. https://doi.org/10.1001/jamacardio.2022.5271
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  10. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, Honarpour N, Wiviott SD, Murphy SA, et al; FOURIER Steering Committee and Investigators. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2017;376:1713-22. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1615664
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  13. Visseren FLJ, Mach F, Smulders YM, Carballo D, Koskinas KC, Bäck M, et al; ESC National Cardiac Societies; ESC Scientific Docu­ment Group. 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease preven­tion in clinical practice. Eur Heart J. 2021;42:3227-37. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehab484