ARTÍCULO ORIGINAL

Después de décadas de baja representación femenina en la mayoría de los estudios clínicos, hay un interés creciente en la evaluación de los fenotipos cardiovas­culares distintivos de hombres y mujeres. (1)

Además de un perfil de riesgo y presentación clínica diferentes, y mayor susceptibilidad a daño miocárdico asociado a estrés psicológico, las mujeres tienen menos calcificación coronaria, mayor tasa de enfermedad microvascular, y un perfil de hipercoagulabilidad más elevado, indicando en ellas el rol de la enfermedad no obstructiva. (2-4) Además, independientemente de arterias coronarias epicárdicas más pequeñas (ajustado por superficie corporal), las mujeres poseen una per­fusión miocárdica en reposo y un volumen de sangre miocárdico más alto en comparación con los hombres. (5) De hecho, la diferencia entre géneros persiste aún entre las personas ancianas, donde los hombres presen­tan mayor calcificación coronaria y carga total de placa coronaria, a pesar de, interesantemente, mostrar una extensión similar de calcificación extra coronaria. (67)

Actualmente, la caracterización del tejido miocárdi­co utilizando tomografía computarizada (TC) requiere contraste yodado. No obstante, la densidad electrónica (DE) de los átomos que componen los tejidos, norma­lizados a agua pura, puede ser estimada directamente utilizando una tomografía espectral de capa dual, sin modificar los protocolos de adquisición. (8) Estudios previos han sugerido un valor incremental de imágenes de DE sin contraste por encima de la evaluación con contraste yodado para la caracterización de tejidos, aunque de acuerdo con nuestro conocimiento, no se han explorados datos sobre DE miocárdica. (9)-(11) Por lo tanto, formulamos la hipótesis de que las imágenes de DE podrían detectar diferencias desapercibidas por la TC sin contraste convencional. Para confirmarlo, se evaluaron diferencias en la DE miocárdica asociadas con el sexo, y de estar presentes, su relación con facto­res de riesgo cardiovascular o calcificación coronaria.

Los pacientes pertenecían a un estudio prospectivo obser­vacional de centro único que exploró la capacidad de una prueba de screening de transcriptoma de sangre entera asistido por deep learning para detectar calcio coronario, cuyo análisis principal (transcriptoma) será informado independientemente. La población del estudio comprendió 200 voluntarios asintomáticos (hombres entre 40 y 75 años, y mujeres entre 50 y 75 años), o pacientes derivados para la realización de una TC de tórax de baja dosis por tabaquismo. Los principales criterios de exclusión fueron antecedentes de insuficiencia cardíaca, renal o hepática, infarto de miocardio previo, revascularización coronaria previa o enfermedad vas­cular periférica, enfermedad pulmonar activa, tratamiento de inmunosupresión o enfermedad maligna en tratamiento actual, e infección por COVID-19 en los últimos tres meses. Para evitar diferencias de edad, los hombres menores de 50 años también fueron excluidos de la presente investigación.

Todas las imágenes se obtuvieron con un equipo de TC dual (IQon Spectral CT, Philips Healthcare, Best, The Nether­lands) empleando los siguientes parámetros: colimación 64 × 0,625 mm; voltaje del tubo 120 kV; corriente 70-140 mA basada en el tamaño del paciente; tiempo de rotación 270 ms; y espesor de corte 2 mm. En todos los casos se utilizaron mo­dulación de la dosis (Modulación 3D) y reconstrucción itera­tiva híbrida (iDose 5). El tomógrafo permitió la extracción de datos espectrales utilizando detectores de doble capa, la capa interna a base de itrio de baja densidad para la detección de bajas energías, y la capa externa un centellador de oxisulfuro de gadolinio de alta densidad para detectar energías más altas. La estimación de la DE con este equipo está basada en un mo­delo de 2 bases que comprende la combinación de los efectos Compton y fotoeléctrico, con predominio del componente del efecto Compton. Las imágenes fueron evaluadas utilizando vista multiparamétrica lado a lado de TC convencional (120 kVp) y de imágenes de DE, y fueron analizadas offline por un experto en imágenes cardíacas ciego a todos los datos de­mográficos y clínicos. Todas las imágenes fueron evaluadas usando reconstrucciones multiplanares promediadas de vistas de eje corto (asistidas por marcadores adyacentes que incluían el surco interventricular anterior y posterior, y las venas y arterias coronarias) ajustando el ancho y nivel de la ventana de acuerdo con el criterio del observador. Mediante el uso del modelo de 16 segmentos de la American Heart Association, se ubicaron regiones de interés (RDI) en los dieciséis segmentos miocárdicos (Figura 1), comenzando con aquellos que involu­craban las paredes lateral, anterior e inferior, y finalmente la pared septal. Se puso cuidado en evitar áreas con artefactos de tipo de banda uniforme. Luego, se calcularon la media de las unidades Hounsfield (UH) y la media del porcentaje de DE respecto del agua (%EDW, por su sigla en inglés.) Es de notar que las RDI fueron automáticamente colocalizadas, e idénticas en tamaño y ubicación en ambas configuraciones (convencional y DE, Figura 1).

Asimismo, se evaluó la relación entre la DE miocárdica y la extensión de la calcificación coronaria. Para ello, se exa­minó la presencia de cualquier calcificación y se obtuvo un score para cada paciente de acuerdo con el número de vasos y segmentos comprometidos (CACSIS). (12)

El protocolo del estudio estuvo de acuerdo con la declaración de Helsinki y enmiendas posteriores. El mismo fue aprobado por el comité de ética (código de registro 4230 de CEI FLENI) y todos los pacientes dieron por escrito su consentimiento informado.

Las variables discretas se expresan como cuentas y porcen­tajes, y las variables continuas se presentan como media ± desviación estándar o mediana (rango intercuartílico, RIC) para distribuciones no uniformes. Las comparaciones entre grupos de variables continuas se realizaron utilizando la prueba de t para muestras independientes, análisis de la varianza de una vía (ANOVA), o la prueba de Mann-Whitney U, mientras que las comparaciones de variables categóricas se realizaron empleando la prueba exacta de Fisher o la prueba de chi-cuadrado (grupos múltiples). Se desarrolló un modelo de regresión logística múltiple para identificar predictores independientes de un %EDW aumentado, utilizando el per­centil 75 de %EDW como variable dependiente. Un cardiólogo independiente reevaluó los segmentos miocárdicos en un conjunto de 20 casos (320 segmentos) seleccionados al azar, y el acuerdo entre observadores se analizó empleando coefi­cientes de correlación intraclase (CCI; acuerdo absoluto de un modelo de efecto aleatorio de 2 vías, y medición promedio) con intervalos de confianza de 95%. Todos los análisis estadísticos se realizaron utilizando el paquete estadístico SPSS, versión 22.0 (Chicago, Illinois, USA). Un valor de p a dos colas menor que 0,05 indicó significación estadística.

Se enrolaron 200 pacientes en el estudio principal entre junio y octubre de 2021, de los cuales se excluyeron 29 hombres menores de 50 años para lograr una com­paración etaria balanceada, lo que llevó a un total de 171 pacientes (77 hombres y 94 mujeres) analizados. La edad media fue de 63,2 ± 6,8 años, sin diferencias entre los grupos (hombres 60,4 ± 6,9 años vs. muje­res 60,0 ± 6,8 años, p = 0,714). No se identificaron diferencias significativas entre grupos respecto de las tasas de diabetes (p = 0,282), tabaquismo (p = 0,334), e hipercolesterolemia (p = 0,076), mientras que los hombres mostraron una mayor prevalencia de hiper­tensión (53 % vs. 34 %, p = 0,012) y obesidad (48 % vs. 31 %, p = 0,034). En comparación con las mujeres, los hombres tuvieron una mayor extensión de calcifi­cación coronaria (score CACSIS: hombres: 2,34 ± 2,9 vs. mujeres 1,38 ± 2,3, p = 0,016).

Los niveles de atenuación miocárdica (UH) no estuvieron relacionados con el sexo o con los fac­tores de riesgo coronarios (Tabla 1), mientras que el %EDW fue significativamente mayor entre los hombres (104,5 ± 0,2 %EDW vs.104,3 ± 0,2 %EDW, p<0,0001). A pesar de las estrechas diferencias, no hubo superposición entre las barras de error calcu­ladas en los intervalos de confianza del 95 % de la media poblacional (Figura 2).

El %EDW también fue mayor en pacientes con diabetes (104,5±0,2 %EDW vs. 104,4±0,2 %EDW, p = 0,007), hipertensión (104,5±0,2 %EDW, vs. 104,4 ± 0,2 %EDW, p = 0,001), y obesidad (104,5 ± 0,2 %EDW, vs. 104,4±0,2 %EDW, p=0,004). La hipercoles­terolemia (p = 0,722), los antecedentes de tabaquismo (p = 0,503), y el tratamiento con estatinas (p = 0,184) no estuvieron relacionados con la DE miocárdica. Luego de discriminar por categorías de índice de masa corporal (IMC <25 kg/m2; 25-29,9 kg/m2; y ≥30 kg/m2), los niveles de atenuación miocárdica no estuvieron relacionados al sexo entre los pacientes con peso normal (p = 0,242), sobrepeso (p = 0,913), u obesidad (p = 0,445); mientras que la DE fue significativamente más alta entre los hombres independientemente del IMC (peso normal: 104,5 ± 0,2 %EDW vs. 104,3 ± 0,2 %EDW, p = 0,046; sobrepeso: 104,5 ± 0,2 %EDW vs. 104,4 ± 0,2 %EDW, p = 0,002; y obesidad: 104,6±0,3 %EDW vs. 104,4 ± 0,2 %EDW, p = 0,006). La extensión de la calcificación coro­naria no estuvo relacionada ni a la atenuación miocárdi­ca (p = 0,554), ni a la DE miocárdica (p = 0,382). Cuan­do se discriminó en tercilos (Tabla 2), se identificó una relación significativa entre %EDW y sexo (p <0,0001), diabetes (p = 0,038), e hipertensión (p = 0,049).

Respecto de la reproducibilidad, la fiabilidad intero­bservador fue modesta al evaluar por niveles de atenua­ción miocárdica (CCI 0,58, IC95% -0,07-0,83) y buena al considerar %EDW (CCI 0,86, IC 95% 0,64-0,94).

En el análisis univariado, el sexo fue la única variable asociada con un %EDW alto (p = 0,011), mientras que la edad (p = 0,702), la diabetes (p = 0,154), la obesidad (p = 0,073), el tabaquismo (p = 0,454), la hipertensión (p = 0,421), y CACSIS (p = 0,842), no. En el análisis de regresión logística que incluyó sexo, obesidad, diabetes e hipertensión en el modelo, el sexo masculino fue identificado como el único predictor independiente de un %EDW elevado (OR 2,51, IC95% 1,23-5,34, p = 0,016), mientras que la obesidad (OR 1,97, IC95% 0,91-4,14, p = 0,0823), la diabetes (OR 1,89, IC95% 0,76-5,02, p = 0,206), y la hipertensión (OR 1,53, IC95% 0,74-3,46, p = 0,284) se mantuvieron fuera del modelo.

El principal hallazgo de nuestro estudio fue la identi­ficación de diferencias significativas asociadas al sexo en la DE miocárdica, habiéndose encontrado que el sexo masculino es el único predictor independiente de %EDW elevado. Asimismo, la DE miocárdica fue significativamente más alta en pacientes con factores de riesgo cardiovascular, indicativo de un proceso fisio­patológico común. Es interesante notar que los niveles de atenuación estimados utilizando TC convencional fueron incapaces de detectar dichas asociaciones.

El corazón de las mujeres no es un corazón como el del hombre, pero más pequeño. Como se mencionó anteriormente, diversos estudios han identificado diferencias fenotípicas sustanciales entre hombres y mujeres que exceden los aspectos estructurales y funcionales más comunes, incluyendo la estructura microestructural aún a nivel celular, metabólico y eléctrico. (13-16)

Nuestros hallazgos están en línea con los resultados de una extensa cohorte de participantes sanos prove­niente de un banco de datos, entre los cuales se evaluó el perfil radiómico de resonancia magnética cardiovas­cular. En ese estudio, tanto el sexo masculino como los factores de riesgo cardiovascular se asociaron con un miocardio más atenuado y menos complejo textural­mente. Notablemente, en concordancia con nuestros hallazgos, Raisi-Estabragh y cols. identificaron a la diabetes y la hipertensión como los factores de riesgo con las asociaciones más estrechas con características específicas de la estructura del ventrículo izquierdo, no así el tabaquismo. (17) Notablemente, no encontramos una relación entre la extensión de la calcificación coro­naria y la DE miocárdica, aunque nuestros hallazgos no abordaron el efecto en la DE miocárdica de lesiones que limitan el flujo.

La configuración de doble capa de tomógrafos de fuente única como el utilizado en el presente estudio permite obtener simultáneamente datos espectrales y una reducción significativa del ruido de la imagen (reflejado en este estudio por una desviación estándar extremadamente baja) sin afectar el flujo de trabajo de rutina del equipo de TC y lo hace compatible para reconstrucción retrospectiva. (18, 19) Durante décadas, el principal propósito de las imágenes de DE fue la pla­nificación de la terapia de radiación, aunque la TC de energía única requiere curvas de calibración específicas para el cálculo de dosis realizado por físicos-médicos expertos. (20) A su vez, la TC de energía dual permite el cálculo directo de la DE a nivel de los vóxeles. En un estudio de fantomas que usó el mismo equipo de TC espectral de doble capa, Hua y cols. demostraron mediciones de DE muy exactas comparadas con los valores espectrales, con una mediana de desviación para todos los insertos de tejido de entre 0,1% y 1,1%. En concordancia con nuestros hallazgos, este error despreciable podría explicar en algún grado el valor incremental de la DE sobre la TC convencional para detectar cambios sutiles entre tejidos que solo podrían obtenerse utilizando imágenes incrementadas por contraste. Es de destacar que en el estudio de Hua y cols. todos los tejidos cerca de la DE del agua (adiposo, cerebro, mama e hígado) se separaron muy bien, y los resultados no fueron sensibles a parámetros de adqui­sición o reconstrucción. (21)

Este efecto aparentemente sincrónico del sexo masculino y los factores de riesgo cardiovascular podría potencialmente estar relacionado con un proceso fisio­patológico compartido como la fibrosis, o al contenido de agua o grasa, aunque la interpretación de nuestros resultados en este respecto debería ser cauta ya que no ofrece explicaciones acerca de los mecanismos fisiopato­lógicos relacionados con las diferencias observadas. (8) Frente a esto, a pesar de las diferencias significativas entre sexos y la relación con factores de riesgo, se debe admitir que la relevancia clínica de nuestros resultados es incierta. No obstante, de ser confirmados, nuestros resultados sugieren que la DE podría convertirse en el futuro en una herramienta no sofisticada valiosa para la caracterización del tejido miocárdico a través de la TC sin contraste.

Se debe enfatizar que no resulta claro si la discrimi­nación mejorada comparada con las imágenes conven­cionales estuvo relacionada con el valor intrínseco de las imágenes de DE, o a la casi total falta de ruido de la imagen y error mínimo asociados a dicho enfoque. (8) En cuanto a esto, un estudio previo ha mostrado que en comparación con otros parámetros espectrales tales como el número Z efectivo, las imágenes de DE tienen la desviación más baja (dentro del 1%) de los insertos de fantomas. (21) También se debe reconocer que nuestros resultados podrían estar influenciados por la desafiante reconstrucción multiplanar y la ubicación de RDI en las imágenes sin contraste. Finalmente, a pesar de que el efecto de artefactos de movimiento para imágenes no coronarias es leve, son necesarios estudios futuros para confirmar nuestros hallazgos utilizando imágenes de DE gatilladas por ECG. (2223)

En conclusión, las imágenes de DE fueron capaces de identificar diferencias del tejido miocárdico que la TC convencional no consiguió discriminar, con un %EDW más elevado en hombres y en pacientes con factores de riesgo cardiovascular.

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