Diseño y población

Se realizó un estudio observacional, analítico, de corte transversal, con análisis retrospectivo de historias clínicas de pacientes ambulatorios derivados al Servicio de Cardiología del Sanatorio Modelo de Caseros (Buenos Aires, Argentina) entre agosto de 2024 y agosto de 2025 para evaluación de riesgo cardiometabólico.

Para los fines del presente estudio, el riesgo cardiometabólico se definió operacionalmente como la presencia concomitante de hipertensión arterial y diabetes mellitus (o prediabetes), criterios de derivación presentes en el 100% de la cohorte. La definición de ambas entidades se detalla en la sección de variables clínicas y bioquímicas. La dislipidemia, la obesidad y el síndrome metabólico, si bien fueron frecuentes en la población estudiada (Tabla 1), no constituyeron criterios obligatorios de inclusión.

Se incluyeron consecutivamente 243 pacientes de 18 años o más, con evaluación clínica, bioquímica, hemodinámica y ecográfica carotídea completas.

Criterios de inclusión

• Edad ≥18 años.

• Diagnóstico concomitante de hipertensión arterial y diabetes mellitus o prediabetes al momento de la derivación.

• Disponibilidad de determinación de proteína C reactiva ultrasensible (PCR-us).

• Evaluación hemodinámica mediante cardiografía por impedancia con registro de índice cardíaco (IC) y resistencia vascular sistémica (RVS).

• Ecografía Doppler carotídea completa para la evaluación de placa aterosclerótica.

Criterios de exclusión

• Datos clínicos o bioquímicos incompletos.

• Índice de masa corporal >35 kg/m², debido a las limitaciones técnicas de la cardiografía por impedancia.

• Procesos infecciosos agudos, enfermedades inflamatorias sistémicas activas o neoplasias en tratamiento activo.

• Arritmias cardíacas, inestabilidad hemodinámica o insuficiencia cardíaca descompensada.

• Cualquier otra condición clínica susceptible de modificar significativamente los parámetros hemodinámicos o los niveles de PCR-us al momento de la evaluación.

Variables clínicas y bioquímicas

Se registraron edad, sexo y los principales factores de riesgo cardiovascular tradicionales.

La hipertensión arterial se definió por antecedente diagnóstico o tratamiento antihipertensivo.

La diabetes mellitus se definió por diagnóstico previo, tratamiento hipoglucemiante o hemoglobina glicosilada (HbA1c) ≥6,5%.

La dislipidemia se definió por antecedente diagnóstico, tratamiento hipolipemiante o colesterol LDL ≥160 mg/dL.

El tabaquismo se definió como consumo activo o abandono dentro del último año.

La obesidad se definió por un índice de masa corporal ≥30 kg/m².

El síndrome metabólico se estableció según los criterios conjuntos IDF/AHA/NHLBI 2009. (2) Asimismo, se registró el uso de fármacos con potencial efecto antiinflamatorio o vasoactivo (estatinas, inhibidores del sistema renina-angiotensina y antiagregantes), así como la función renal estimada mediante la ecuación CKD-EPI. Estas variables fueron consideradas potenciales factores de confusión por su conocida asociación con la inflamación sistémica, la hemodinamia y la aterosclerosis carotídea, y fueron evaluadas durante la construcción del modelo multivariado.

Las determinaciones bioquímicas se realizaron tras un ayuno de 12 horas e incluyeron colesterol total, colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDL), colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDL), triglicéridos, HbA1c, creatinina y PCR-us.

La presión de pulso se calculó como la diferencia entre la presión arterial sistólica y la presión arterial diastólica.

Evaluación hemodinámica

La evaluación hemodinámica se realizó mediante cardiografía por impedancia (sistema Z-Logic®, Exxer Ingeniería Electrónica, Buenos Aires, Argentina), una técnica no invasiva validada frente a métodos de referencia como la termodilución y la ecocardiografía Doppler, y utilizada previamente para la evaluación y el manejo de pacientes con hipertensión arterial e insuficiencia cardíaca. (18,19) Diversos estudios han demostrado una adecuada concordancia del método con estas técnicas de referencia para la estimación del gasto cardíaco en distintos escenarios clínicos.

Las mediciones se efectuaron en horario matutino, luego de 10 minutos de reposo en decúbito supino, evitando consumo de cafeína, tabaco y ejercicio intenso durante las 12 horas previas. Los estudios fueron realizados por operadores entrenados y con experiencia en cardiografía por impedancia, siguiendo un protocolo estandarizado de adquisición recomendado por el fabricante.

Se registraron el índice cardíaco (IC, L/min/m²) y la resistencia vascular sistémica (RVS, dinas·s·cm⁻⁵). El punto de corte de RVS >1600 dinas·s·cm⁻⁵ se seleccionó con base en el límite superior del rango fisiológico de referencia (700-1600 dinas·s·cm⁻⁵) establecido en la literatura, y ha sido utilizado previamente para definir resistencia vascular elevada en estudios clínicos. (18,25)

No se realizó una evaluación formal de la variabilidad intraobservador o interobservador dentro de la presente cohorte. La reproducibilidad del método se fundamenta en estudios de validación previamente publicados frente a termodilución y ecocardiografía Doppler. (18,19)

Definición de los fenotipos hemodinámico-inflamatorios

Los puntos de corte utilizados para definir los fenotipos fueron establecidos a priori, antes del análisis de la base de datos, sobre la base de fundamentos fisiopatológicos y evidencia clínica previamente publicada, sin derivación mediante curvas ROC ni percentiles de la presente cohorte. Esta estrategia buscó preservar la reproducibilidad del constructo y evitar la optimización de umbrales basada en los resultados observados.

El IC <2,5 L/min/m² corresponde al umbral utilizado para definir un estado de bajo flujo en estudios de cardiografía por impedancia y algoritmos clínicos previamente publicados. (18) La PCR-us ≥2,5 mg/L) se encuentra dentro del rango asociado a mayor riesgo inflamatorio según la clasificación AHA/CDC y es cercana al umbral ≥2 mg/L utilizado para definir riesgo inflamatorio residual en estudios contemporáneos. (12,13,26,27) La RVS >1600 dinas·s·cm⁻⁵ corresponde al límite superior del rango fisiológico de referencia (700-1600 dinas·s·cm⁻⁵) y fue seleccionada como expresión de aumento de la poscarga arterial y resistencia vascular elevada. (25,30-31)

Estos umbrales no fueron desarrollados específicamente para la evaluación de aterosclerosis carotídea subclínica. Por lo tanto, el fenotipo FIBFAR debe interpretarse como un constructo fisiopatológico preespecificado cuya asociación con aterosclerosis subclínica requiere confirmación en poblaciones independientes y estudios prospectivos.

Como análisis exploratorio, se evaluó posteriormente el desempeño individual de los componentes del fenotipo mediante curvas ROC univariadas frente a la presencia de placa carotídea. Este análisis tuvo carácter exclusivamente exploratorio y no modificó los puntos de corte definidos inicialmente.

Se definieron cuatro fenotipos hemodinámico-inflamatorios mutuamente excluyentes:

• Fenotipo adaptativo: PCR-us <2,5 mg/L, IC ≥2,5 L/min/m² y RVS ≤1600 dinas·s·cm⁻⁵.

• Fenotipo inflamatorio vasoconstrictor: PCR-us ≥2,5 mg/L, IC ≥2,5 L/min/m² y RVS >1600 dinas·s·cm⁻⁵.

• Fenotipo FIBFAR (fenotipo inflamatorio de bajo flujo y alta resistencia): PCR-us ≥2,5 mg/L, IC <2,5 L/min/m² y RVS >1600 dinas·s·cm⁻⁵.

• Fenotipo indeterminado: pacientes que no cumplían simultáneamente los criterios de los fenotipos anteriores.

Evaluación de aterosclerosis carotídea

La evaluación carotídea se realizó mediante ecografía Doppler (Mindray Consona 7®, transductor lineal de 7-14 MHz), explorando de forma bilateral la arteria carótida común, el bulbo carotídeo y la arteria carótida interna. Las exploraciones fueron realizadas por operadores con experiencia en imagen vascular siguiendo un protocolo estandarizado de adquisición e interpretación basado en las recomendaciones internacionales para la evaluación ecográfica de la enfermedad carotídea.

La presencia de placa carotídea se definió de acuerdo con las recomendaciones de la American Society of Echocardiography y el Consenso de Mannheim como un engrosamiento focal que protruye hacia la luz arterial o un espesor íntima-media ≥1,5 mm en cualquier segmento carotídeo. (20,21)

Consideraciones éticas

El protocolo fue aprobado por el Comité de Ética e Investigación del Sanatorio Modelo de Caseros. Se eximió consentimiento informado por el uso de datos anonimizados.

Análisis estadístico

Las características clínicas, bioquímicas y hemodinámicas se compararon según la presencia de placa carotídea. Las variables continuas se expresaron como media ± desviación estándar o mediana y rango intercuartílico (RIC), según su distribución evaluada mediante la prueba de Shapiro-Wilk; y las variables categóricas como frecuencias y porcentajes. Las comparaciones entre grupos se realizaron mediante prueba t de Student o Mann-Whitney para variables continuas y χ² o test exacto de Fisher para variables categóricas, según correspondiera.

Se efectuó un análisis univariado para identificar variables asociadas con la presencia de placa carotídea. Las variables con relevancia clínica preestablecida y/o asociación univariada (p<0,10) fueron consideradas candidatas para un modelo de regresión logística binaria.

El modelo multivariado incluyó el fenotipo FIBFAR (variable de exposición principal), edad ≥65 años, sexo, tabaquismo, índice de masa corporal, presión arterial sistólica, HbA1c, colesterol HDL y uso de diuréticos. La selección de covariables combinó criterios clínicos preespecificados con los resultados del análisis univariado, priorizando un modelo parsimonioso y evitando variables redundantes o altamente correlacionadas. La hipertensión arterial y la diabetes mellitus no se incorporaron como variables dicotómicas debido a que estuvieron presentes en el 100% de la cohorte por definición de los criterios de inclusión; su gravedad biológica se representó mediante presión arterial sistólica y HbA1c. La PCR-us no se incluyó como covariable independiente por constituir un componente definitorio del fenotipo FIBFAR y para evitar problemas de colinealidad.

Con 90 eventos (presencia de placa carotídea) y nueve variables en el modelo, se obtuvo una relación aproximada de 10 eventos por variable (EPV), considerada adecuada para minimizar el riesgo de sobreajuste en modelos de regresión logística binaria.

La calibración del modelo se evaluó mediante la prueba de Hosmer-Lemeshow y su capacidad discriminativa mediante el área bajo la curva ROC (AUC). Se estimaron odds ratios (OR) con intervalos de confianza del 95% (IC95%), así como sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y valor predictivo negativo en el punto de corte óptimo. Como análisis exploratorio, se evaluó el desempeño diagnóstico individual de la PCR-us, IC y RVS mediante curvas ROC univariadas. Se consideró significativo un valor de p<0,05. Todos los análisis se realizaron con R versión 4.5.2 (R Foundation for Statistical Computing, Viena, Austria).

Características de la población

Se incluyeron 243 pacientes ambulatorios con riesgo cardiometabólico, todos con hipertensión arterial y diabetes mellitus o prediabetes, de acuerdo con los criterios de inclusión predefinidos. La mediana de edad fue de 58 años (RIC 49-67) y el 64,0% fueron varones.

La prevalencia global de placa carotídea fue del 37,0% (90/243). Las características clínicas, bioquímicas, hemodinámicas y del tratamiento farmacológico concomitante, estratificadas según la presencia de placa carotídea, se presentan en la Tabla 1.

Los pacientes con placa carotídea presentaron una mayor frecuencia de tabaquismo (62,2% vs. 47,1%; p=0,020) y mayor perímetro de cadera (89 vs. 85 cm; p=0,001), sin diferencias significativas en la prevalencia de dislipidemia (66.6% vs. 64.1%; p=0,900) ni en el índice de masa corporal (32,0 vs. 30,9 kg/m²; p=0,080). Es relevante destacar que, a pesar de la elevada prevalencia global de dislipidemia (66% en la cohorte), esta no mostró asociación con la presencia de placa carotídea, lo que subraya la contribución independiente de los componentes inflamatorio y hemodinámico del fenotipo FIBFAR.

Desde el punto de vista bioquímico y hemodinámico, los pacientes con placa mostraron mayores valores de HbA1c (7,4% vs. 6,9%; p=0,002), PCR-us (3,5 vs. 1,6 mg/L; p=0,001), RVS (2250 vs. 2165 dinas·s·cm⁻⁵; p=0,012) y presión de pulso (63 vs. 60 mmHg; p=0,002), junto con un menor IC (2,4 vs. 2,6 L/min/ m²; p=0,009) y menores concentraciones de colesterol HDL (38 vs. 42 mg/dL; p=0,022). No se observaron diferencias significativas en la edad, el sexo, el colesterol LDL, los triglicéridos ni la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI).

En relación con el tratamiento farmacológico concomitante, únicamente el uso de diuréticos fue más frecuente entre los pacientes con placa carotídea (29% vs. 18%; p=0,043). No se observaron diferencias significativas en el uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas del receptor de angiotensina II, bloqueantes cálcicos, betabloqueantes, estatinas, ezetimibe, fenofibrato ni inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2.

Distribución de los fenotipos hemodinámico - inflamatorios

La distribución de los cuatro fenotipos hemodinámicoinflamatorios se muestra en la Tabla 2. El fenotipo más frecuente fue el indeterminado (131 pacientes; 53,9%), seguido por FIBFAR (56; 23,0%), inflamatorio vasoconstrictor (32; 13,2%) y adaptativo (24; 9,9%).

La prevalencia de placa carotídea difirió significativamente entre los distintos fenotipos (p<0,001). El fenotipo FIBFAR (fenotipo inflamatorio de bajo flujo y alta resistencia) presentó la mayor proporción de pacientes con placa carotídea (75,0%), seguido del fenotipo inflamatorio vasoconstrictor (56,2%), mientras que las menores prevalencias se observaron en los fenotipos adaptativo (25,0%) e indeterminado (18,5%).

Análisis de sensibilidad de los puntos de corte

El IC mostró una capacidad discriminativa modesta (AUC=0,60) y el punto de corte óptimo determinado mediante el índice de Youden fue de 2,5 L/min/m², coincidiendo exactamente con el umbral utilizado para definir el fenotipo.

La proteína C reactiva ultrasensible presentó una capacidad discriminativa moderada (AUC=0,70), con una mediana poblacional de 2,7 mg/L y un punto de corte óptimo de 3,2 mg/L. Este valor fue ligeramente superior al umbral predefinido de 2,5 mg/L, lo que sugiere que el punto de corte seleccionado privilegia la sensibilidad sobre la especificidad para identificar inflamación residual.

La resistencia vascular sistémica (RVS) mostró la menor capacidad discriminativa individual (AUC=0,60). El punto de corte óptimo según el índice de Youden fue de 2235 dinas·s·cm⁻⁵, superior al valor preespecificado de 1600 dinas·s·cm⁻⁵, correspondiente al límite superior del rango fisiológico de referencia. Estos hallazgos sugieren que la RVS aislada posee una capacidad limitada para discriminar la presencia de placa carotídea en esta cohorte.

No obstante, la combinación simultánea de inflamación sistémica elevada, bajo índice cardíaco y aumento de la resistencia vascular sistémica (RVS) en el fenotipo compuesto FIBFAR mostró una asociación considerablemente más fuerte con la presencia de placa carotídea (OR ajustado 8,60; IC95% 4,39-17,70), superior a la observada para cualquiera de sus componentes evaluados de manera individual, lo que respalda la hipótesis de que la integración de estos dominios aporta información complementaria.

Análisis multivariado

En el análisis de regresión logística multivariada (Tabla 3), ajustado por tabaquismo, sexo, índice de masa corporal, presión arterial sistólica, HbA1c, colesterol HDL y uso de diuréticos, el fenotipo hemodinámico-inflamatorio FIBFAR se asoció de manera independiente con la presencia de placa carotídea (OR 8,60; IC95%: 4,39-17,70; p <0,001). La edad ≥65 años también se asoció independientemente con placa carotídea (OR 1,94; IC95%: 1,01-3,72; p=0,047), mientras que ninguna de las restantes covariables incluidas en el modelo alcanzó significación estadística. Es relevante señalar que la dislipidemia, a pesar de su elevada prevalencia en la cohorte (66%), no ingresó en el modelo multivariado por no mostrar asociación significativa en el análisis univariado (p=0,90), lo que refuerza la contribución independiente del fenotipo FIBFAR más allá de los factores de riesgo lipídicos tradicionales.

El modelo presentó una adecuada calibración, evidenciada por la prueba de Hosmer-Lemeshow (p=0,374), y una capacidad discriminativa moderada (AUC 0,73; IC95%: 0,66-0,66-0,79; p< 0,001; Figura 2). En el punto de corte óptimo, la sensibilidad fue del 65% y la especificidad del 73%. Considerando la prevalencia de placa carotídea observada en la cohorte (37%), el valor predictivo positivo fue del 58,6% y el valor predictivo negativo del 78,0%.

Fig. 2

Curva ROC del modelo multivariado para predicción de placa carotídea

Limitaciones

Las principales limitaciones derivan del diseño transversal, que impide establecer relaciones causales o capacidad predictiva. La cohorte fue unicéntrica e incluyó exclusivamente pacientes con hipertensión arterial y diabetes mellitus o prediabetes, lo que puede limitar la generalización de los hallazgos. Los puntos de corte empleados para definir el fenotipo FIBFAR fueron establecidos sobre fundamentos fisiopatológicos y referencias clínicas previas, pero requieren validación específica en poblaciones independientes. Finalmente, no se evaluó la reproducibilidad intraobservador e interobservador de la cardiografía por impedancia en esta cohorte, aunque esta técnica cuenta con validación previa frente a métodos de referencia. (18,19)