La reducción del colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (C-LDL) sigue siendo un pilar central tanto en la prevención como en el tratamiento de la enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECVA), sostenido por décadas de evidencia genética y clínica que confirman su rol causal. (1) Sin embargo, una proporción considerable de pacientes de alto riesgo no logra alcanzar las metas recomendadas pese al uso de estatinas a la máxima dosis tolerada.

Los inhibidores de PCSK9 por vía subcutánea (anticuerpos monoclonales) representaron un avance sustancial en este escenario, con reducciones sostenidas del C-LDL y beneficio clínico demostrado sobre eventos cardiovasculares. (2) Pese a ello, su vía de administración parenteral y su elevado costo siguen limitando una adopción más amplia.

El trabajo de Masson y colaboradores (3) actualiza, mediante una revisión sistemática y metaanálisis, la evidencia disponible sobre cinco inhibidores orales de PCSK9. Los autores documentan reducciones del C-LDL cercanas al 58 % frente a placebo, con magnitudes comparables a las de los agentes inyectables, y sin diferencias significativas en eventos adversos.

Este metaanálisis ya incorpora datos de fase 3 con enlicitide, un salto respecto de la evidencia mayormente descriptiva disponible hasta hace poco. Resulta especialmente relevante que uno de los estudios incluidos haya mostrado superioridad de un inhibidor oral frente a ezetimibe y ácido bempedoico, alternativas orales de amplio uso actual. (4)

Dicho esto, algunos aspectos invitan a moderar el entusiasmo. El número de estudios sigue siendo reducido, el seguimiento en la mayoría no supera las 12 semanas, y la lipoproteína(a) mostró una heterogeneidad estadística marcada (I² = 99,2 %), lo que relativiza esa estimación puntual. A esto se suma que uno de los cinco fármacos ya fue discontinuado por razones estratégicas, recordatorio de lo temprano que sigue siendo este desarrollo. Tampoco debería asumirse que la vía oral resolverá por sí sola el problema del acceso: de hecho, mientras se preparaba esta editorial la FDA aprobó enlicitide (Lipfendra) como primer inhibidor oral comercializado, sobre la base de la reducción del C-LDL demostrada en el programa CORALreef, a USD 315 mensuales de lista, apenas la mitad de los agentes inyectables pero lejos de ser un costo trivial. La droga aún no está aprobada en Argentina ni en el resto de Latinoamérica, aunque vale destacar que varios centros argentinos participaron activamente del programa CORALreef.

Ante todo, ningún inhibidor oral de PCSK9 cuenta todavía con datos de desenlaces cardiovasculares duros. El estudio CORALreef Outcomes, en curso, será determinante para establecer si estas reducciones lipídicas se traducen en beneficio clínico concreto. (5)

En definitiva, el trabajo de Masson y cols. aporta una síntesis oportuna y metodológicamente sólida de una clase terapéutica en rápida evolución. Los inhibidores orales de PCSK9 son una de las estrategias más prometedoras para optimizar el tratamiento hipolipemiante intensivo, pero su incorporación definitiva a los algoritmos deberá esperar estudios de mayor escala, seguimiento prolongado y, fundamentalmente, resultados sobre eventos cardiovasculares duros.