Edición génica in vivo de PCSK9 en la prevención cardiovascular aterosclerótica: de la validación genética a la clínica

pp. 421-428

Resumen

La enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECVA) continúa siendo la principal causa de morbimortalidad a nivel mundial, y el colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (c-LDL) constituye el principal factor de riesgo causal y modificable. Las terapias hipolipemiantes disponibles –estatinas, ezetimibe, anticuerpos monoclonales anti-PCSK9 e interferencia por ARN– han demostrado reducir eventos cardiovasculares, pero requieren administración crónica y están limitadas por la potencia, la adherencia, el costo y el acceso. La proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) es, hasta el momento, el blanco mejor validado genéticamente para el desarrollo de estrategias de edición génica in vivo dirigidas a lograr una reducción permanente del c-LDL mediante una única administración terapéutica. En esta revisión se describe la biología de PCSK9, las plataformas de edición génica disponibles –CRISPR-Cas9, edición de bases y edición prima– y su vehiculización hacia el hepatocito mediante nanopartículas lipídicas. Se resumen los datos preclínicos y los ensayos clínicos en curso (VERVE-101, VERVE-102 y YOLT-101) que muestran reducciones sostenidas y dosis-dependientes del c-LDL tras una infusión única, con perfiles de seguridad aceptables a corto plazo. Finalmente, se discuten los desafíos de seguridad a largo plazo, regulatorios, económicos y éticos que condicionan la eventual traducción de esta tecnología a la práctica clínica habitual.